Seattle-Biopsieprotokoll im Vergleich zur großflächigen transepithelialen Probenahme bei Patienten mit Barrett-Ösophagus, die einer Überwachung unterzogen werden (SWAT-BE)

Methodik:

Patienten mit nicht dysplastischem Barrett-Ösophagus (BE), die sich einer Überwachung unterziehen, und Patienten, die die Kriterien für das Screening auf BE erfüllen und bei der Endoskopie eine säulig ausgekleidete Speiseröhre aufweisen, werden in diese multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie rekrutiert.

Alle Patienten werden einer oberen Endoskopie mit hochauflösender Weißlichtendoskopie und elektronischer Chromoendoskopie (NBI/FICE) unterzogen. Der Befund (Erkennung sichtbarer Läsionen/auffälliger Schleimhaut- oder Gefäßmuster) wird mittels elektronischer Chromoendoskopie erfasst.

Die Patienten werden randomisiert, um Proben entweder nach dem Seattle-Biopsieprotokoll oder WATS3D zu erhalten. Das Seattle-Protokoll beinhaltet die Gewinnung zufälliger Biopsien alle 2 cm in einer 4-Quadranten-Methode. Biopsien werden von jeder sichtbaren Läsion (egal wie subtil) entnommen und in separaten Gefäßen eingereicht und von der vergleichenden Analyse der Studie ausgeschlossen. Das WATS3D-Verfahren wird unter Verwendung eines standardisierten Protokolls durchgeführt. Die Patienten erhalten dann eine Probenahme unter Verwendung der Technik, der sie nicht durch Randomisierung zugewiesen wurden. Dies ermöglicht es allen Patienten, die Standardbehandlung (Probenahme unter Verwendung des Biopsieprotokolls von Seattle) zu erhalten und die Übereinstimmung zwischen den beiden Probenahmetechniken zu bestimmen, wobei anerkannt wird, dass eine Probenahmetechnik möglicherweise die Ergebnisse einer anderen Probenahmetechnik beeinflussen könnte.

Bei Patienten mit widersprüchlichen Ergebnissen (WATS3D-positiv und zufällige Biopsie negativ) wird eine erneute obere Endoskopie mit Probenentnahme unter Verwendung des Seattle-Biopsieprotokolls durchgeführt, um zu versuchen, die bei WATS3D festgestellten Ergebnisse zu bestätigen. Dies wird in der Überwachungs- und Screening-Population durchgeführt. Biopsieproben werden zur histopathologischen Untersuchung für die routinemäßige klinische Versorgung eingereicht. Für die Zwecke dieser Studie werden alle Biopsieproben zur Interpretation durch einen zentralen GI-Pathologen an die Cleveland Clinic geschickt, der gegenüber den Patientendaten und dem Lesen durch den WATS3D-Pathologen blind ist.

Studiendauer:

Eingriffe, die wie oben beschrieben durchgeführt werden, werden während eines endoskopischen Eingriffs durchgeführt. Zu den Endpunkten dieser Studie gehören das Fortschreiten zu Dysplasie, Krebs, die Notwendigkeit einer endoskopischen Eradikationstherapie und der Tod.

Geplante Einschreibungsdauer: 2,5 Jahre. Geplante Studiendauer: 3 Jahre.

Studienzentren:

Um die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse zu maximieren, wird diese randomisierte kontrollierte Studie an etwa 14 Standorten in verschiedenen Praxisumgebungen durchgeführt, darunter tertiäre Versorgungszentren, geschlossene Gesundheitsnetzwerke und große Gemeinschaftspraxen.

Voraussichtliche Teilnehmerzahl:

2298 (siehe Statistische Methodik unten)

• 1982, um die diagnostische Ausbeute der Dysplasie zwischen den beiden Ansätzen bei BE-Patienten zu vergleichen, die sich einer Überwachung unterziehen
• 316 zum Vergleich der diagnostischen Ausbeute der intestinalen Metaplasie zwischen den beiden Ansätzen bei Patienten, die sich einem Screening auf BE unterziehen

Statistische Methodik:

Für eine prospektive randomisierte Studie zum Nachweis von LGD, HGD oder EAC, die das Seattle-Protokoll, die derzeitige Standardpraxis, mit großflächiger transepithelialer Probenahme (WATS3D) vergleicht, bei der alle positiven Ergebnisse für Dysplasie oder EAC mit WATS3D-Probenahme nicht im Seattle-Biopsieprotokoll zum Index festgestellt wurden Endoskopie erfordert eine Bestätigung durch wiederholte Probenahme unter Verwendung des Seattle-Biopsieprotokolls bei wiederholter Endoskopie wurden die folgenden Probengrößen unter der Annahme von α = 0,05 und einer Potenz von 0,8 berechnet. Alle Berechnungen werden unter Verwendung von PROC POWER in SAS 9.4 für den exakten Fisher-Test durchgeführt, sofern nicht anders angegeben.

Für das primäre Ziel (Überwachungspopulation) vergleichen die Ermittler den Anteil positiver Ergebnisse zwischen dem Seattle-Protokoll und WATS3D, wobei alle positiven Ergebnisse für Dysplasie oder EAC mit WATS3D-Probenentnahme, die nicht im Seattle-Biopsieprotokoll bei der Indexendoskopie festgestellt wurden, durch eine erneute Probenentnahme bestätigt werden müssen Verwendung des Seattle-Biopsieprotokolls bei wiederholter Endoskopie mit entweder Pearsons Chi-Quadrat-Test oder Fishers exaktem Proportionstest. Positive Befunde von Dysplasie oder EAC auf WATS, die nicht im Seattle-Biopsieprotokoll bei der Indexendoskopie oder einer anschließenden Wiederholungsendoskopie mit Probenentnahme unter Verwendung des Seattle-Biopsieprotokolls festgestellt wurden, werden nicht als Dysplasie oder EAC betrachtet, die von WATS für die Primäranalyse festgestellt wurden. Frühere gepoolte Schätzungen zeigten eine Erkennungsrate von 2,5 % mit dem Seattle-Protokoll und 4,9 % mit WATS3D, was zu einem Bedarf von 828 Teilnehmern für jeden Arm (insgesamt 1656) führte. Die Ermittler beschränken sich jedoch auf WATS3D-Fälle, die mit einer Zielbiopsie oder dem Seattle-Protokoll beim ersten Besuch oder einer Folgeprobe bestätigt wurden, wenn die Ergebnisse nicht übereinstimmen. Geht man von einer Bestätigungsrate von 95 % aus, werden 991 Teilnehmer für jeden Arm benötigt, um eine Erkennungsrate von 2,5 % für das Seattle-Protokoll und 4,655 % für WATS3D (insgesamt 1982) zu vergleichen.

Für das primäre Ziel (Screening-Population) vergleichen die Prüfärzte den Anteil positiver Ergebnisse zwischen Techniken, denen Patienten randomisiert werden, mit Fishers exaktem Test für Anteile. Frühere gepoolte Schätzungen zeigten eine Erkennungsrate von intestinaler Metaplasie von 40 % mit dem Seattle-Protokoll und 60 % mit WATS3D. Die Ermittler beschränken sich jedoch auf WATS3D-Fälle, die mit einer Zielbiopsie oder dem Seattle-Protokoll beim ersten Besuch oder einer Folgeprobe bestätigt wurden, wenn die Ergebnisse nicht übereinstimmen. Geht man von einer Bestätigungsrate von 95 % aus, sind 158 Teilnehmer für jeden Arm erforderlich, um eine Erkennungsrate von 40 % für das Seattle-Protokoll und 57 % für WATS3D (insgesamt 316) zu vergleichen.

Die Ermittler werden eine Zwischenanalyse unter Verwendung der Alpha-Ausgabenfunktion von Lan und DeMet durchführen, die die O'Brien-Fleming-Grenzen annähert. Basierend auf den obigen Schätzungen der Stichprobengröße erwarten die Ermittler, dass die Zwischenanalyse stattfinden wird, nachdem die Daten für 991 Teilnehmer (50 % Einschreibung) gesammelt wurden. Diese Zwischenanalyse beschränkt sich auf das primäre Ziel in der Überwachungspopulation. Es wird keine Zwischenanalyse durchgeführt, um das primäre Ziel in der Screening-Population zu erreichen. Falls die Studienrekrutierung aufgrund der Wirksamkeit nicht vorzeitig beendet wird, werden alle teilnehmenden Ärzte für die Ergebnisse dieser Zwischenanalyse verblindet.

Als Sekundäranalyse verwenden die Prüfärzte die Ergebnisse sowohl des randomisierten Verfahrens als auch des Nachsorgeverfahrens mit dem Protokoll, dem die Patienten nicht randomisiert wurden, um eine paarweise Analyse der Übereinstimmung zwischen den beiden diagnostischen Tests durchzuführen. Obwohl es sich um eine wichtige Analyse handelt, um festzustellen, ob WATS3D anstelle des Seattle-Protokolls verwendet werden könnte, handelt es sich aufgrund des Risikos, dass die anfängliche Biopsie diese Ergebnisse des Nachsorgeverfahrens beeinflusst, um eine sekundäre Analyse. Angesichts der Stichprobengröße von 1982 für das primäre Ergebnis besteht eine Aussagekraft von mehr als 99,9 %, um einen Unterschied in den gepaarten Ergebnissen zwischen den vorgeschlagenen diskordanten Anteilen von 0,3575 % für Seattle-Protokoll-positiv und WATS3D-negativ bis 3,11 % für WATS3D-positiv und Seattle-Protokoll-negativ zu erkennen unter Verwendung des McNemar-Tests für gepaarte nominale Daten. Diese abweichenden Anteilsschätzungen leiten sich aus früheren gepoolten Daten für Dysplasie-Erkennungsraten von 4,9 % für WATS3D allein und 2,5 % für das Seattle-Protokoll ab, wobei die abweichenden Anteile von Testergebnissen aus Daten stammen, die in Vennalaganti berichtet wurden, wobei davon ausgegangen wird, dass nur 80 % von WATS3D positiv und Negative Fälle im Seattle-Protokoll werden mit gezielten Folgebiopsien verifiziert, um die Diagnose zu bestätigen.

Der Vergleich der Ausbeute an Dysplasie wird auch auf der Grundlage einer fachmännischen Überprüfung der Pathologie für Biopsie- und WATS3D-Proben durchgeführt. Der Gesamtanteil der Fälle mit sichtbaren Läsionen mit den dazugehörigen pathologischen Ergebnissen wird aufgezeichnet und ist nicht Teil der Analysen, die die diagnostische Ausbeute der Dysplasie zwischen dem Seattle-Biopsieprotokoll und WATS3D vergleichen.

Das primäre Ergebnis, das die diagnostische Ausbeute einer Dysplasie und intestinalen Metaplasie zwischen den beiden randomisierten Armen vergleicht, verwendet entweder den Chi-Quadrat-Test nach Pearson oder den exakten Test nach Fisher für Portionen. Die Sekundäranalyse für gepaarte Daten wird den McNemar-Test verwenden und Fälle ausschließen, die WATS3D-positiv waren, aber nicht durch eine gleichzeitige (Seattle-Protokoll) oder nachfolgende endoskopische Biopsie unter Verwendung des Seattle-Biopsieprotokolls bestätigt werden konnten. Es wird eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, die WATS3D-positive Fälle umfasst, die keine diagnostische Bestätigung durch Biopsie hatten. Der Vergleich zwischen den beiden Strategien zum Nachweis von intestinaler Metaplasie wird den McNemar-Test für gepaarte Daten einschließlich aller Fälle verwenden.