Eine Studie zu GQ1005 bei Patienten mit HER2-exprimierenden fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Die allgemeinen Einschlusskriterien für die Dosiserhöhung in Teil 1 und die Dosiserweiterung in Teil 2 lauten wie folgt:

1. Freiwillige Zustimmung zur Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung;
2. Ab 18 Jahren, sowohl Männer als auch Frauen.
3. Die erwartete Überlebenszeit beträgt mehr als 3 Monate.
4. ECOG-Leistungsstatus: Punktzahl 0 oder 1.
5. LVEF ≥ 50 % durch ECHO- oder MUGA-Scan innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Histologisch oder zytologisch bestätigte Malignität mit mindestens 1 messbaren Läsion gemäß RECIST v1.1.

7. Gute Organfunktion, bestätigt durch die folgenden Labortestergebnisse beim Screening und innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

   Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3; Hämoglobin ≥ 9 g/dl; ANC ≥ 1500/mm3; Serum-CREA ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte CREA-Clearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Gleichung); ALT und AST ≤ 3 × ULN (≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind); Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom oder ≤ 2 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen zu Studienbeginn; Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN;

8. Angemessene Auswaschzeit vor der ersten Behandlung, definiert wie folgt:

   Größere Operation ≥ 4 Wochen; Strahlentherapie ≥ 4 Wochen (≥ 2 Wochen, wenn es sich bei der Strahlentherapie um eine palliative stereotaktische Strahlentherapie ohne abdominale Beteiligung handelt); Seed-radioaktive Therapie ≥ 3 Monate; Nukleintherapie ≥ 3 Monate; Autotransplantation ≥ 3 Monate; Hormontherapie ≥ 2 Wochen oder nach Einschätzung des Prüfarztes (Brustkrebspatienten) Chemotherapie oder gezielte Therapie (einschließlich Antikörper-Arzneimitteltherapie) ≥ 2 Wochen (Arzneimittel auf 5-FU-Basis, Folinsäurepräparate und/oder wöchentliche Paclitaxel-Therapie);

   • 2 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) (Tyrosinkinase-Inhibitor);
   • 4 Wochen (HER2-gezielte biologische Therapie);
   • 6 Wochen (Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C);
   • 3 Wochen (jede andere Chemotherapie/gezielte Therapie);
   • 2 Wochen (Chinesische Patentmedizin mit klarer Antitumor-Indikation) Antitumor-Immuntherapie ≥ 4 Wochen; Jedes Prüfpräparat oder jede Behandlung ≥ 4 Wochen; Starke Inhibitoren des Cytochrom-P450-Enzyms 3A4 (CYP3A4) ≥ 1 Woche; Inhibitoren des organischen Anionentransportpolypeptids (OATP) ≥ 1 Woche;

   Einschlusskriterien nur für die Dosissteigerungsphase von Teil 1:

9. Versagen der Standardbehandlung oder Unverträglichkeit oder Fehlen einer Standardbehandlung, bestätigt durch Pathologie, HER2-Expression (einschließlich IHC1+, IHC2+, IHC3+ und/oder ISH*+) oder Probanden mit fortgeschrittenen/inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren mit HER2-Exon 19 oder 20 Mutationen (nur nicht-kleinzelliger Lungenkrebs). Wenn nur ISH*- und NGS-Berichte verfügbar sind, wenden Sie sich an den Medical Monitor.

   Einschlusskriterien nur für Teil 2a:

10. Versagen der Standardbehandlung, Unverträglichkeit oder Fehlen einer Standardbehandlung, bestätigt durch Pathologie, HER2-Überexpression (IHC 3+ oder IHC 2+ und ISH* +) Fortgeschrittener/inoperabler oder metastasierter Brustkrebs.

    Einschlusskriterien nur für Teil 2b:

11. Fortgeschrittener Brustkrebs mit niedriger HER2-Expression, nicht resezierbarer oder metastasierter Brustkrebs, bei dem die Standardbehandlung versagt hat, der nicht vertragen wird oder für den keine Standardbehandlung verfügbar ist, wird durch die Pathologie bestätigt. (IHC 2+ und ISH*- oder ISH unbekannt, oder IHC 1+).

    Einschlusskriterien nur für Teil 2c:

12. Nichtkleinzelliger Lungenkrebs mit einer HER2-Exon-19- oder 20-Mutation, die fehlgeschlagen ist, nicht toleriert wird oder durch eine dokumentierte Pathologie ohne Standardbehandlung bestätigt wird.

    Einschlusskriterien nur für Teil 2d:

13. Fortgeschrittene/inoperable oder metastasierte solide Tumoren mit HER2-Expression, bei denen die Standardtherapie versagt hat, die nicht vertragen werden oder die keine Standardtherapie erhalten haben und durch Pathologie bestätigt sind, wobei eine HER2-Überexpression bevorzugt wird. (IHC 3+ oder IHC 2+ oder ISH* +) Adenokarzinom des Magen- und gastroösophagealen Übergangs; Zu den weiteren bevorzugten Tumortypen gehört die HER2-Überexpression. (IHC 3+ oder IHC 2+ oder ISH* +) Urothelkrebs, Gallengangskrebs, Endometriumkrebs; Brustkrebs und nichtkleinzelliger Lungenkrebs sind ausgeschlossen.

    • ISH+: FISH oder zweifarbige In-situ-Hybridisierung (DISH).

Ausschlusskriterien:

Die Probanden dürfen keines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden.

1. Klinisch aktive Hirnmetastasen, definiert als unbehandelt und symptomatisch oder als eine Behandlung mit Steroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome erforderlich. Probanden mit behandelten asymptomatischen Hirnmetastasen, die keine Steroidtherapie benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten Toxizität der Strahlentherapie erholt haben.

2. Herz-Kreislauf-Störungen oder klinisch bedeutsame Herzerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Symptomatische CHF (Klassen II bis IV der New York Heart Association) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die einer Behandlung bedürfen
   • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder Troponinspiegel im Einklang mit einem Myokardinfarkt (definiert durch die Richtlinien des American College of Cardiology) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis und instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
   • QTcF-Verlängerung beim Screening >460 Millisekunden (ms) (männlich) und >470 ms (weiblich), mit Ausnahme des Rechtsschenkelblocks.
3. Klinisch bedeutsame akute und chronische Lungenerkrankung. (z. B. interstitielle Pneumonie, Lungeninfektion, Lungenfibrose und schwere Strahlenpneumonitis) oder Personen mit Verdacht auf Lungenerkrankung aufgrund der Bildgebung beim Screening oder Personen, die Sauerstoff benötigen.
4. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen rekombinante humanisierte monoklonale Anti-HER2-Antikörper-DXd-Konjugate und deren Bestandteile oder gegen humanisierte monoklonale Antikörperprodukte.
5. Schlecht kontrollierter Pleura-, Aszites- oder Perikarderguss.
6. Toxizität, die durch eine vorherige antineoplastische Therapie nicht abgeklungen ist, definiert als Toxizität (außer Alopezie), die nicht auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen ist, liegt im Ermessen des Prüfarztes für die Eignung von Probanden mit chronischen Toxizitäten Grad 2.
7. Die vorherige Anthracyclin-Expositionsdosis erfüllte die folgenden Kriterien: Adriamycin > 500 mg/m2; Epirubicin >900 mg/m2; Pirarubicin > 950 mg/m2; Mitoxanthrachinon >120 mg/m2; andere (d. h. liposomales Doxorubicin oder ein anderes Anthracyclin > entsprechend 500 mg/m2 Doxorubicin); Bei der Anwendung von mehr als einem Anthracyclin darf die Gesamtdosis das Äquivalent von 500 mg/m2 Doxorubicin nicht überschreiten.
8. Es liegt eine aktive Infektion vor, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
9. Bekannte HIV-Infektion.
10. Aktive Hepatitis-C-Virusinfektion. (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA höher als die Obergrenze des Referenzwerts); Aktive Hepatitis-B-Virusinfektion. (HBsAg-positiv und/oder HBcAb-positiv und HBV-DNA-Quantifizierung ≥2000 IE/ml); um für die Aufnahme in Frage zu kommen, müssen Probanden mit chronischer Hepatitis B monatlichen DNA-Tests zustimmen und wie angegeben eine geeignete antivirale Therapie erhalten.
11. Der Lebendimpfstoff wurde innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht.
12. Frühere oder aktuelle Hinweise auf Begleiterkrankungen, Behandlungen oder Laboranomalien, von denen der Prüfer glaubt, dass sie die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme und Compliance der Probanden beeinträchtigen könnten.
13. Er wurde mit einem Antikörper-konjugierten Medikament behandelt, das ein Topoisomerase-I-Inhibitor-Derivat Ezotecan umfasst.
14. Stillende Frauen oder Frauen mit bestätigter Schwangerschaft durch einen Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlung.
15. Zurückhaltung bei der Empfängnisverhütung während der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
16. Probanden mit mehreren primären Malignomen innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von vollständig reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs, geheilter Krankheit in situ, geheiltem kontralateralem Brustkrebs.