Uno studio su GQ1005 in soggetti con tumori solidi avanzati che esprimono HER2

Criterio di inclusione:

I criteri generali di inclusione per l’aumento della dose nella Parte 1 e l’espansione della dose nella Parte 2 sono i seguenti:

1. Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto;
2. Di età pari o superiore a 18 anni, sia maschi che femmine.
3. Il tempo di sopravvivenza previsto è superiore a 3 mesi.
4. Stato delle prestazioni ECOG Punteggio 0 o 1.
5. LVEF ≥ 50% mediante scansione ECHO o MUGA entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Tumore maligno confermato istologicamente o citologicamente con almeno 1 lesione misurabile valutata mediante RECIST v1.1.

7. Buona funzionalità d'organo, confermata dai seguenti risultati dei test di laboratorio allo screening e nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio:

   Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3; emoglobina ≥ 9 g/dl; ANC ≥ 1500/mm3; CREA sierico ≤ 1,5 × ULN o clearance stimata del CREA ≥ 60 mL/min (equazione di Cockcroft-Gault); ALT e AST ≤ 3 × ULN (≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche); Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN per soggetti con sindrome di Gilbert o ≤ 2 x ULN per soggetti con metastasi epatiche al basale; Tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN;

8. Adeguato periodo di washout prima del primo trattamento, definito come segue:

   Intervento chirurgico maggiore ≥ 4 settimane; radioterapia ≥ 4 settimane (≥ 2 settimane se la radioterapia è radioterapia stereotassica palliativa senza coinvolgimento addominale); terapia seme-radioattiva ≥ 3 mesi; Terapia con nucleine ≥ 3 mesi; autotrapianto ≥ 3 mesi; Terapia ormonale ≥ 2 settimane o secondo il giudizio dello sperimentatore (soggetti con cancro al seno) Chemioterapia o terapia mirata (inclusa terapia farmacologica con anticorpi) ≥ 2 settimane (farmaci a base di 5-FU, preparati di acido folinico e/o terapia settimanale con paclitaxel);

   • 2 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) (inibitore della tirosina chinasi);
   • 4 settimane (terapia biologica mirata HER2);
   • 6 settimane (nitrosourea o mitomicina C);
   • 3 settimane (qualsiasi altra chemioterapia/terapia mirata);
   • 2 settimane (medicinale cinese brevettato con chiara indicazione antitumorale) immunoterapia antitumorale ≥ 4 settimane; Qualsiasi farmaco o trattamento sperimentale ≥ 4 settimane; Forti inibitori dell'enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) ≥ 1 settimana; Inibitori del polipeptide di trasporto degli anioni organici (OATP) ≥ 1 settimana;

   Criteri di inclusione solo per la fase di incremento della dose della Parte 1:

9. Fallimento del trattamento standard, o intolleranza, o assenza di trattamento standard, confermato dalla patologia, dall'espressione di HER2 (inclusi IHC1+, IHC2+, IHC3+ e/o ISH*+) o soggetti con tumori solidi avanzati/non resecabili o metastatici con esone 19 o 20 di HER2 mutazioni (solo cancro del polmone non a piccole cellule). Se sono disponibili solo i report ISH* e NGS, contattare il Medical Monitor.

   Criteri di inclusione solo per la parte 2a:

10. Fallimento del trattamento standard, intolleranza o assenza di trattamento standard, confermato dalla patologia, sovraespressione di HER2 (IHC 3+ o IHC 2+ e ISH* +) Carcinoma mammario avanzato/non resecabile o metastatico.

    Criteri di inclusione solo per la parte 2b:

11. Il cancro al seno avanzato con bassa espressione di HER2, il cancro al seno non resecabile o metastatico che ha fallito il trattamento standard, o non è tollerato, o non ha un trattamento standard, è confermato dalla patologia. (IHC 2+ e ISH*- o ISH sconosciuto o IHC 1+).

    Criteri di inclusione solo per la parte 2c:

12. Carcinoma polmonare non a piccole cellule con una mutazione dell'esone 19 o 20 di HER2 che non è riuscita, o non è tollerata, o è confermata da una patologia documentata senza trattamento standard.

    Criteri di inclusione solo per la parte 2d:

13. Tumori solidi avanzati/non resecabili o metastatici con espressione di HER2 che hanno fallito la terapia standard, non sono tollerati o sono privi di terapia standard e sono confermati dalla patologia, con preferenza per la sovraespressione di HER2. (IHC 3+ o IHC 2+ o ISH* +) Adenocarcinoma della giunzione gastrica e gastroesofagea; Altri tipi di tumore preferiti includono la sovraespressione di HER2. (IHC 3+ o IHC 2+ o ISH* +) Cancro uroteliale, cancro delle vie biliari, cancro dell'endometrio; Sono esclusi il cancro al seno e il cancro del polmone non a piccole cellule.

    • ISH+: FISH o ibridazione in situ bicolore (DISH).

Criteri di esclusione:

I soggetti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri di esclusione per essere arruolati nello studio.

1. Metastasi cerebrali clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono un trattamento con steroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. I soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche trattate che non necessitano di terapia steroidea possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dalla tossicità acuta della radioterapia.

2. Disfunzione cardiovascolare o condizioni cardiache clinicamente significative, incluse ma non limitate a:

   • CHF sintomatico (classi da II a IV della New York Heart Association) o aritmia cardiaca grave che richiede trattamento
   • Storia di infarto miocardico o livelli di troponina coerenti con infarto miocardico (definito dalle linee guida dell'American College of Cardiology) entro 6 mesi prima della prima dose e angina pectoris instabile entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio;
   • Prolungamento del QTcF allo screening >460 millisecondi (ms) (maschi) e >470 ms (donne) ad eccezione del blocco di branca destro.
3. Malattia polmonare acuta e cronica clinicamente significativa. (ad es. polmonite interstiziale, infezione polmonare, fibrosi polmonare e grave polmonite da radiazioni) o soggetti con sospetta malattia polmonare in base all'imaging allo screening o soggetti che necessitano di ossigeno.
4. Persone con ipersensibilità nota ai farmaci coniugati con anticorpo monoclonale umanizzato anti-HER2-DXd e ai loro componenti o ai prodotti a base di anticorpi monoclonali umanizzati.
5. Versamenti pleurici, asciti o pericardici scarsamente controllati.
6. La tossicità che non si è risolta dalla precedente terapia antineoplastica, definita come tossicità (diversa dall'alopecia) che non si è risolta a ≤ Grado 1 o ai livelli basali, è a discrezione dello sperimentatore per l'ammissibilità dei soggetti con tossicità cronica di Grado 2.
7. La precedente dose di esposizione all'antraciclina soddisfaceva i seguenti criteri: adriamicina > 500 mg/m2; Epirubicina >900 mg/m2; Pirarubicina > 950 mg/m2; Mitoxantrachinone >120mg/m2; altro (cioè doxorubicina liposomiale o altra antraciclina >equivalenti a 500 mg/m2 di doxorubicina); Se viene utilizzata più di un'antraciclina, la dose cumulativa non deve superare l'equivalente di 500 mg/m2 di doxorubicina.
8. È presente un'infezione attiva che richiede un trattamento con antibiotici, antivirali o antifungini per via endovenosa.
9. Infezione nota da HIV.
10. Infezione attiva da virus dell’epatite C. (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA superiore al limite superiore del valore di riferimento); Infezione attiva da virus dell’epatite B. (HBsAg positivo e/o HBcAb positivo e quantificazione HBV-DNA ≥2000 UI/ml); per essere idonei all'arruolamento, i soggetti con epatite cronica B dovranno accettare il test mensile del DNA e ricevere un'appropriata terapia antivirale come indicato.
11. Il vaccino vivo è stato somministrato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
12. Evidenza precedente o attuale di qualsiasi malattia concomitante, trattamento o anomalia di laboratorio che lo sperimentatore ritiene possa confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione e la compliance del soggetto.
13. Ha ricevuto un trattamento con un farmaco coniugato con anticorpi comprendente un derivato dell'ezotecan inibitore della topoisomerasi I.
14. Donne che allattano o donne con gravidanza confermata da un test di gravidanza entro 7 giorni prima del primo trattamento.
15. Riluttanza alla contraccezione durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
16. Soggetti con tumori maligni primari multipli negli ultimi 3 anni, ad eccezione del cancro cutaneo non melanoma completamente resecato, malattia curata in situ, cancro al seno controlaterale guarito.