Sacituzumab Govitecan mit oder ohne Atezolizumab-Immuntherapie bei seltenen Urogenitaltumoren (SMART) wie kleinzelligem, Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom der Blase/Harnwege, Nierenmarkkarzinom und Peniskrebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten nicht-prostata-urogenitalen (GU) Tumors mit den folgenden Histologien haben:

  • Kleinzelliges Karzinom der Blase oder der Harnwege
  • Plattenepithelkarzinom der Blase oder der Harnwege
  • Primäres Adenokarzinom der Blase oder des Harntrakts (urachal oder nicht-urachal)
  • Nierenmarkkarzinom
  • Plattenepithelkarzinom des Penis

Hinweis: Für die Zwecke der Einschreibung wird der Harntrakt als Nierenbecken, Harnleiter, Blase und Harnröhre definiert.

• Verfügbarkeit von Gewebe für die Behandlung vor der Studie (ausreichend Gewebe für ca. 25 ungefärbte Objektträger ist für die Einschreibung obligatorisch). Wenn sich herausstellt, dass das Gewebe unzureichend/ungeeignet ist, ist vor Beginn der Studientherapie eine erneute Biopsie erforderlich.
• Lokal fortgeschrittene inoperable oder metastasierende Erkrankung. Teilnehmer, die zuvor eine Behandlung erhalten haben, müssen Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen (d. h. definiert als neue oder fortschreitende Läsionen, die in der Querschnittsbildgebung erkennbar sind).
• Die Teilnehmer müssen gemäß RECIST 1.1 eine messbare Krankheit haben.
• Alter >= 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 70 %).

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Hämoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mcL
  • Thrombozyten >= 100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin <= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (<= 3 x ULN bei Teilnehmern mit bekannter/vermuteter Gilbert-Krankheit)
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) <= 2,5 x ULN (oder <= 5 x ULN, wenn der PI einen Zusammenhang mit Lebermetastasen vermutet)
  • Serumkreatinin <= 2 x ULN oder Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann anstelle von CrCl verwendet werden. Die Kreatinin-Clearance oder eGFR sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.)
  • Alkalische Phosphatase <= 2,5 x ULN (oder <= 5 x ULN, wenn der PI einen Zusammenhang mit Leber- oder Knochenmetastasen vermutet)
  • Serumalbumin >= 25 g/L
  • Für Teilnehmer, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT <= 1,5 x ULN
  • Für Teilnehmer, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulanzienregime
• Die Teilnehmer können eine beliebige Anzahl vorheriger Krebsbehandlungen erhalten haben oder behandlungsna(SqrRoot) ve sein (mit Ausnahme von Teilnehmern mit kleinzelligem Blasenkarzinom/Harnwegskrebs, die eine platinbasierte Kombinationstherapie entweder als neoadjuvante Therapie erhalten haben müssen). adjuvante oder Erstlinienbehandlung im lokal fortgeschrittenen/metastasierten Umfeld).

• Teilnehmer mit behandelten Läsionen des Zentralnervensystems (ZNS), sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Eine messbare Krankheit muss gemäß RECIST v1.1 außerhalb des ZNS vorliegen.
  • Der Teilnehmer hatte keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
  • Der Teilnehmer hat sich innerhalb einer Woche vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keiner Ganzhirn-Strahlentherapie (WBXRT) oder innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer neurochirurgischen Resektion unterzogen.
  • Der Teilnehmer hat keinen dauerhaften Bedarf an Kortikosteroiden zur Therapie einer ZNS-Erkrankung.
  • Der Teilnehmer erhält gegebenenfalls eine antikonvulsive Therapie und die Dosis gilt als stabil.
• Bei Teilnehmern mit vorheriger Radionuklidbehandlung muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Auswaschphase von mindestens 6 Wochen eingehalten werden.
• Teilnehmer mit vorheriger Chemotherapie müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Auswaschphase von 2 Wochen einhalten.
• Teilnehmer mit vorheriger Behandlung mit nicht auf das ZNS gerichteter Strahlentherapie müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Auswaschphase von 2 Wochen einhalten (mit Ausnahme der palliativen knochengerichteten Strahlentherapie, die keine Auswaschung erfordert).
• Teilnehmer mit vorheriger Behandlung mit einem niedermolekularen Kinaseinhibitor müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Auswaschphase von mindestens zwei Wochen oder fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder der aktiven Metaboliten haben.
• Die Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) muss vor der ersten Behandlung eine Auswaschphase von mindestens 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) haben Dosis der Studienbehandlung.
• Größere chirurgische Eingriffe, mit Ausnahme der Diagnose, dürfen nicht innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt werden.

• Die Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel) muss eine Auswaschphase von mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder deren Erwartung haben Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Teilnahmeberechtigt an der Studie sind Teilnehmer, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben.
  • Teilnahmeberechtigt an der Studie sind Teilnehmer, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.
• Von der FDA zugelassene Hormontherapien zur Behandlung oder Vorbeugung anderer bösartiger Erkrankungen (z. B. Brustkrebs, Prostatakrebs) dürfen fortgesetzt werden, wenn nach Ansicht des behandelnden Prüfers das Absetzen solcher Therapien das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit erhöhen könnte. Mögliche Arzneimittelwechselwirkungen mit dem Hormonwirkstoff werden vom behandelnden Prüfarzt vor der Einschreibung beurteilt und Hormonwirkstoffe, die UGT1A1 hemmen oder induzieren, werden während der Studie ausgeschlossen.
• Mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine stabile Dosis einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART), eine CD4-Zahl >= 200 Zellen/Mikroliter und eine nicht nachweisbare Viruslast erhalten.
• Teilnehmer, die positiv auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie bei Studienbeginn behandelt wurden oder eine entsprechende Behandlung mit antiviralen Medikamenten erhalten und eine geplante Überwachung und Behandlung gemäß den entsprechenden Leitlinien erfolgt. Für bereits behandelte Patienten oder Patienten mit bereits überstandener Infektion ist eine Prophylaxe zulässig und eine hepatologische Beratung empfohlen.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (d. h. positiver HCV-Antikörpertest) müssen behandelt und geheilt worden sein (negativer HCV-RNA-Test beim Screening).

Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für die Anwendung einer (1) hochwirksamen Verhütungsmethode (z. B. Intrauterinpessar [IUP], hormonelle, chirurgische Sterilisation) zustimmen bis zu 6 Monate nach Absetzen des/der Studienmedikament(e). Frauen müssen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.
• Männer müssen der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode (Barriere, chirurgische Sterilisation) für die Dauer der Studienbehandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikament(e) zustimmen und dürfen während dieses Zeitraums keine Samenzellen spenden.
• Stillende Teilnehmer müssen mit dem Stillen aufhören und/oder erst einen Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments mit dem Stillen beginnen.
• Fähigkeit der Teilnehmer zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Schwere Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie SG, SN-38, Irinotecan oder Atezolizumab zurückzuführen sind, oder Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des Chinesischen Hamsters.
• Symptomatische oder unbehandelte Hirn-/ZNS-Metastasen.
• Schwangere Frauen, beurteilt durch einen positiven Serum- oder Urintest auf Beta-humanes Choriongonadotropin (Beta-hCG) beim Screening.
• Teilnehmer, die nicht bereit sind, Blutprodukte anzunehmen, wenn dies medizinisch indiziert ist.

• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, die erneut auftreten kann und die lebenswichtige Organfunktion beeinträchtigen oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordern kann. Zu diesen Erkrankungen gehören Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von autoimmunbedingter Hypothyreose, die Schilddrüsenersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
  • Teilnahmeberechtigt an der Studie sind Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine Insulintherapie erhalten.

  • Teilnehmer mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Teilnehmer mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken.
    • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.
    • In den letzten 12 Monaten sind keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung aufgetreten, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten.
• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit SG oder Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von SG oder Atezolizumab. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, und lokal zugelassene/zugelassene COVID-19-Impfstoffe sind zulässig.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger), mit Ausnahme von Teilnehmern mit Verweilkathetern (z. B. PleurX(R)), die zugelassen sind.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN).
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper (nur für Arm 2).
• Teilnehmer mit einer früheren bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die offenbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder Gleason-6-Prostatakrebs mit geringem Risiko, unter anderen.
• Teilnehmer mit schwerer unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde, bewertet anhand der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und des Chemiegremiums.