Sacituzumabe govitecano com ou sem imunoterapia com atezolizumabe em tumores geniturinários raros (SMART), como câncer de células pequenas, adenocarcinoma e células escamosas da bexiga/trato urinário, carcinoma medular renal e câncer de pênis

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os participantes devem ter diagnóstico histologicamente confirmado de tumor geniturinário (GU) não prostático localmente avançado, irressecável ou metastático, das seguintes histologias:

  • Carcinoma de pequenas células da bexiga ou do trato urinário
  • Carcinoma de células escamosas da bexiga ou do trato urinário
  • Adenocarcinoma primário da bexiga ou do trato urinário (uracal ou não uracal)
  • Carcinoma medular renal
  • Carcinoma de células escamosas do pênis

Nota: Para efeitos de inscrição, o trato urinário é definido como pelve renal, ureter, bexiga e uretra.

• Disponibilidade de tecido para tratamento pré-estudo (tecido suficiente para aproximadamente 25 lâminas não coradas é obrigatório para inscrição. Se o tecido for considerado insuficiente/inadequado, será necessária uma nova biópsia antes da terapia do estudo.
• Doença localmente avançada irressecável ou metastática. Os participantes que receberam tratamento prévio devem ter evidência de doença progressiva (ou seja, definida como lesões novas ou progressivas evidentes em imagens transversais).
• Os participantes devem ter doença mensurável, de acordo com RECIST 1.1.
• Idade >= 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 70%.

• Os participantes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1.500/mcL
  • Plaquetas >= 100.000/mcL
  • Bilirrubina total <= 1,5 x limite superior do normal (LSN) (<= 3 x LSN em participantes com doença de Gilbert conhecida/suspeita)
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) <= 2,5 x LSN (ou <= 5 x LSN se considerado relacionado a metástases hepáticas pelo PI)
  • Creatinina sérica <= 2 x LSN ou depuração de creatinina >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2 (taxa de filtração glomerular [TFG] pode ser usada no lugar de CrCl. A depuração de creatinina ou TFGe deve ser calculada de acordo com o padrão institucional)
  • Fosfatase alcalina <= 2,5 x LSN (ou <= 5 x LSN se considerado relacionado a metástases hepáticas ou ósseas pelo IP)
  • Albumina sérica >= 25g/L
  • Para participantes que não receberam anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT <= 1,5 x LSN
  • Para participantes que recebem anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável
• Os participantes podem ter recebido qualquer número de tratamentos anticâncer anteriores ou ser tratados sem tratamento (SqrRoot) ve (exceto para participantes com carcinoma de pequenas células do câncer de bexiga/trato urinário, que devem ter recebido um regime de combinação à base de platina como neoadjuvante, tratamento adjuvante ou de primeira linha no cenário localmente avançado/metastático).

• Participantes com lesões tratadas do sistema nervoso central (SNC), desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

  • A doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC.
  • O participante não tem histórico de hemorragia intracraniana ou hemorragia medular.
  • O participante não foi submetido a radioterapia estereotáxica dentro de 1 semana antes do início do tratamento do estudo, radioterapia de todo o cérebro (WBXRT) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou ressecção neurocirúrgica dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
  • O participante não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doenças do SNC.
  • O participante pode estar recebendo terapia anticonvulsivante, se apropriado, e a dose é considerada estável.
• Os participantes com tratamento prévio com radionuclídeos devem ter um período de eliminação de pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Os participantes com tratamento prévio com quimioterapia devem ter um período de eliminação de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Os participantes com tratamento prévio com radioterapia não direcionada ao SNC devem ter um período de eliminação de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (exceto radioterapia paliativa dirigida ao osso que não requer qualquer eliminação).
• Os participantes com tratamento prévio com um inibidor de quinase de molécula pequena devem ter um período de eliminação de pelo menos 2 semanas ou cinco meias-vidas do composto ou metabólitos ativos, antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon e interleucina 2 [IL-2]) deve ter um período de eliminação de pelo menos 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do primeiro dose do tratamento do estudo.
• Procedimentos cirúrgicos importantes, exceto para diagnóstico, não devem ocorrer nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.

• O tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-alfa) deve ter um período de eliminação de pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação de necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Os participantes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.
  • Os participantes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
• A terapia hormonal aprovada pela FDA para o tratamento ou prevenção de outras doenças malignas (por exemplo, câncer de mama, câncer de próstata) pode ser continuada onde, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, a interrupção de tais terapias pode aumentar o risco de progressão da doença. Potenciais interações medicamentosas com o agente hormonal serão avaliadas pelo investigador responsável pelo tratamento antes da inscrição e agentes hormonais que inibem ou induzem UGT1A1 serão excluídos durante o estudo.
• Os participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se estiverem em dose estável de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), uma contagem de CD4 >= 200 células/microL e uma carga viral indetectável.
• Os participantes positivos para o vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis se tiverem sido tratados ou estiverem em um curso apropriado de antivirais no início do estudo e com monitoramento e gerenciamento planejados de acordo com as orientações apropriadas. Para pacientes previamente tratados ou com infecção anterior que foi eliminada, a profilaxia é permitida e recomenda-se consulta hepatologia.
• Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) (ou seja, teste de anticorpos do HCV positivo) devem ter sido tratados e curados (teste de RNA do HCV negativo na triagem).

Os participantes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um (1) método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, dispositivo intrauterino [DIU], esterilização hormonal, cirúrgica) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e para até 6 meses após a descontinuação do(s) medicamento(s) do estudo. As mulheres devem evitar doar óvulos durante o mesmo período.
• Os homens devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz (barreira, esterilização cirúrgica) durante o tratamento do estudo e até 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo e devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
• Os participantes que amamentam devem interromper a amamentação e/ou não começar a amamentar até 1 mês após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Capacidade dos participantes de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• História de hipersensibilidade grave ou reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a SG, SN-38, irinotecano ou atezolizumab, ou hipersensibilidade a produtos de células de ovário de hamster chinês.
• Metástases cerebrais/SNC sintomáticas ou não tratadas.
• Mulheres grávidas avaliadas por um teste positivo de gonadotrofina coriônica humana beta sérica ou urinária (Beta-hCG) na triagem.
• Participantes que não desejam aceitar hemoderivados conforme indicação médica.

• Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica que pode recorrer, que pode afetar a função de órgãos vitais ou exigir tratamento imunossupressor, incluindo corticosteróides sistêmicos. Essas condições incluem miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

  • Participantes com histórico de hipotireoidismo autoimune que usam hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  • Participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.

  • Participantes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, participantes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:

    • A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal.
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteróides tópicos de baixa potência.
    • Não houve ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que necessitassem de psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo.
• Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos.
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com SG ou atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de SG ou atezolizumabe. Nota: São permitidas vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos e vacinas contra a COVID-19 autorizadas/aprovadas localmente.
• Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente), com exceção de participantes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX(R)) que são permitidos.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN).
• Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca superior, infarto do miocárdio, acidente cerebrovascular, arritmia instável ou angina instável) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Tratamento prévio com terapias de bloqueio de pontos de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1 (apenas para o Braço 2).
• Participantes com malignidade prévia nos últimos 2 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​​​que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou câncer de próstata Gleason 6 de baixo risco, entre outros.
• Participantes com doença intercorrente grave não controlada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo, avaliada por história, exame físico e painel químico.