Sacituzumab Govitecan con o senza immunoterapia con atezolizumab nei tumori genitourinari rari (SMART) come il cancro a piccole cellule, l'adenocarcinoma e il cancro della vescica/delle vie urinarie a cellule squamose, il carcinoma midollare renale e il cancro del pene

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I partecipanti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di tumore genitourinario (GU) non prostatico localmente avanzato, non resecabile o metastatico, delle seguenti istologie:

  • Carcinoma a piccole cellule della vescica o del tratto urinario
  • Carcinoma a cellule squamose della vescica o del tratto urinario
  • Adenocarcinoma primario della vescica o del tratto urinario (uracale o non uracale)
  • Carcinoma midollare renale
  • Carcinoma a cellule squamose del pene

Nota: ai fini dell'arruolamento, il tratto urinario è definito come pelvi renale, uretere, vescica e uretra.

• Disponibilità di tessuto per il trattamento prima dello studio (per l'arruolamento è obbligatorio avere tessuto sufficiente per circa 25 vetrini non colorati. Se il tessuto risulta insufficiente/non idoneo, sarà necessaria una nuova biopsia prima della terapia in studio.
• Malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica. I partecipanti che hanno ricevuto un trattamento precedente devono avere evidenza di malattia progressiva (vale a dire, definita come lesioni nuove o progressive evidenti sull'imaging trasversale).
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST 1.1.
• Età >= 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 70%).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
  • Piastrine >= 100.000/mcL
  • Bilirubina totale <= 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (<= 3 x ULN nei partecipanti con malattia di Gilbert nota/sospetta)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) <= 2,5 x ULN (o <= 5 x ULN se considerato correlato a metastasi epatiche dall'IP)
  • Creatinina sierica <= 2 x ULN o clearance della creatinina >= 30 ml/min/1,73 m^2 (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata al posto di CrCl. La clearance della creatinina o l'eGFR devono essere calcolati secondo lo standard istituzionale)
  • Fosfatasi alcalina <= 2,5 x ULN (o <= 5 x ULN se considerata correlata a metastasi epatiche o ossee dall'IP)
  • Albumina sierica >= 25g/L
  • Per i partecipanti che non ricevono terapia anticoagulante: INR o aPTT <= 1,5 x ULN
  • Per i partecipanti che ricevono terapia anticoagulante: regime anticoagulante stabile
• I partecipanti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di trattamenti antitumorali precedenti o essere naive al trattamento (SqrRoot) (ad eccezione dei partecipanti con carcinoma a piccole cellule del cancro della vescica/del tratto urinario, che devono aver ricevuto un regime di combinazione a base di platino come neoadiuvante, trattamento adiuvante o di prima linea nel contesto localmente avanzato/metastatico).

• Partecipanti con lesioni trattate del sistema nervoso centrale (SNC), a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
  • Il partecipante non ha storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
  • Il partecipante non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio, a radioterapia dell'intero cervello (WBXRT) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o a resezione neurochirurgica entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Il partecipante non ha alcuna necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale.
  • Il partecipante potrebbe ricevere una terapia anticonvulsivante, se appropriato, e la dose è considerata stabile.
• I partecipanti con precedente trattamento con radionuclidi devono avere un periodo di washout di almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• I partecipanti con precedente trattamento con chemioterapia devono avere un periodo di washout di 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• I partecipanti con precedente trattamento con radioterapia non diretta al SNC devono avere un periodo di washout di 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (ad eccezione della radioterapia palliativa diretta all'osso che non richiede alcun washout).
• I partecipanti con precedente trattamento con una piccola molecola inibitore della chinasi devono avere un periodo di washout di almeno 2 settimane o cinque emivite del composto o dei metaboliti attivi, prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) deve avere un periodo di washout di almeno 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima del primo trattamento. dose del trattamento in studio.
• Interventi chirurgici importanti, diversi da quelli diagnostici, non devono essere eseguiti nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio.

• Il trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa) deve avere un periodo di washout di almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o dell'anticipazione di necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I partecipanti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio.
  • Sono idonei allo studio i partecipanti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
• È consentito continuare la terapia ormonale approvata dalla FDA per il trattamento o la prevenzione di altri tumori maligni (ad esempio, cancro al seno, cancro alla prostata) laddove, a giudizio dello sperimentatore curante, l'interruzione di tali terapie può aumentare il rischio di progressione della malattia. Le potenziali interazioni farmacologiche con l'agente ormonale saranno valutate dallo sperimentatore curante prima dell'arruolamento e gli agenti ormonali che inibiscono o inducono UGT1A1 saranno esclusi durante lo studio.
• I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se ricevono una dose stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), una conta di CD4 >= 200 cellule/microL e una carica virale non rilevabile.
• I partecipanti positivi al virus dell'epatite B (HBV) sono idonei se sono stati trattati o seguono un ciclo appropriato di antivirali all'ingresso nello studio e con monitoraggio e gestione pianificati secondo le linee guida appropriate. Per i pazienti precedentemente trattati o per quelli con una precedente infezione che è stata risolta, è consentita la profilassi e si raccomanda la consultazione epatica.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) (ovvero test positivo per gli anticorpi HCV) devono essere stati trattati e curati (test HCV RNA negativo allo screening).

I partecipanti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile.

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare uno (1) metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. dispositivo intrauterino [IUD], sterilizzazione ormonale, chirurgica) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per fino a 6 mesi dopo la sospensione del/i farmaco/i in studio. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovuli durante questo stesso periodo.
• Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (barriera, sterilizzazione chirurgica) per la durata del trattamento in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco o dei farmaci in studio e devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
• Le partecipanti che allattano al seno devono interrompere l'allattamento al seno e/o non iniziare l'allattamento al seno fino a 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco(i) in studio.
• Capacità di comprensione dei partecipanti e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Anamnesi di grave ipersensibilità o reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a SG, SN-38, irinotecan o atezolizumab o ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese.
• Metastasi cerebrali/SNC sintomatiche o non trattate.
• Donne in gravidanza valutate mediante test positivo sulla beta-gonadotropina corionica umana (Beta-hCG) nel siero o nelle urine allo screening.
• Partecipanti non disposti ad accettare prodotti sanguigni come indicato dal punto di vista medico.

• Malattia autoimmune attiva o anamnestica o deficienza immunitaria che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influenzare la funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo compresi i corticosteroidi sistemici. Queste condizioni includono miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

  • Sono idonei allo studio i partecipanti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono ormone sostitutivo della tiroide.
  • Sono idonei allo studio i partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.

  • I partecipanti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i partecipanti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea.
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
    • Non si sono verificati casi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening con tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido.
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con SG o atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di SG o atezolizumab. Nota: sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono un virus vivo e i vaccini COVID-19 autorizzati/approvati a livello locale.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente) ad eccezione dei partecipanti con cateteri a permanenza (ad esempio PleurX(R)) che sono ammessi.
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN).
• Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o di grado superiore, infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare, aritmia instabile o angina instabile) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Trattamento precedente con terapie di blocco dei checkpoint immunitari, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1 (solo per il braccio 2).
• Partecipanti con precedente tumore maligno nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati come il cancro della pelle a cellule basali o squamose, il cancro superficiale della vescica o il carcinoma in situ della cervice, della mammella o il cancro della prostata Gleason 6 a basso rischio, tra gli altri.
• Partecipanti con grave malattia intercorrente incontrollata che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio, valutata mediante anamnesi, esame fisico e pannello chimico.