Sacizumab Govitecan s nebo bez atezolizumabové imunoterapie u vzácných genitourinárních nádorů (SMART), jako je malobuněčný, adenokarcinom a spinocelulární karcinom močového měchýře/močových cest, renální medulární karcinom a karcinom penisu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzenou diagnózu lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického neprostatického genitourinárního (GU) tumoru následujících histologií:

  • Malobuněčný karcinom močového měchýře nebo močových cest
  • Spinocelulární karcinom močového měchýře nebo močových cest
  • Primární adenokarcinom močového měchýře nebo močových cest (urachální nebo neurachální)
  • Medulární karcinom ledvin
  • Spinocelulární karcinom penisu

Poznámka: Pro účely zařazení do studie jsou močové cesty definovány jako ledvinná pánvička, močovod, močový měchýř a močová trubice.

• Dostupnost tkáně před zahájením studie (pro zařazení je povinný dostatek tkáně pro přibližně 25 neobarvených sklíček. Pokud se zjistí, že tkáň je nedostatečná/nevhodná, bude před studijní terapií vyžadována čerstvá biopsie.
• Lokálně pokročilé neresekabilní nebo metastatické onemocnění. Účastníci, kteří podstoupili předchozí léčbu, musí mít známky progresivního onemocnění (tj. definovaného jako nové nebo progresivní léze zjevné na zobrazení průřezu).
• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1.
• Věk >= 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 70 %.

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
  • Krevní destičky >= 100 000/mcl
  • Celkový bilirubin <= 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (<= 3 x ULN u účastníků se známou/suspektní Gilbertovou chorobou)
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) <= 2,5 x ULN (nebo <= 5 x ULN, pokud se PI považuje za související s jaterními metastázami)
  • Sérový kreatinin <= 2 x ULN nebo clearance kreatininu >= 30 ml/min/1,73 m^2 (rychlost glomerulární filtrace [GFR] může být použita místo CrCl. Clearance kreatininu nebo eGFR by se měly vypočítat podle institucionálního standardu)
  • Alkalická fosfatáza <= 2,5 x ULN (nebo <= 5 x ULN, pokud se PI považuje za související s jaterními nebo kostními metastázami)
  • Sérový albumin >= 25 g/l
  • Pro účastníky, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT <= 1,5 x ULN
  • Pro účastníky, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
• Účastníci mohli podstoupit libovolný počet předchozích protirakovinných terapií nebo být na(SqrRoot) ve (kromě účastníků s malobuněčným karcinomem močového měchýře/močových cest, kteří museli dostávat kombinovaný režim na bázi platiny buď jako neoadjuvantní, adjuvantní léčba nebo léčba první linie u lokálně pokročilého/metastatického onemocnění).

• Účastníci s léčenými lézemi centrálního nervového systému (CNS), za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS.
  • Účastník nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy.
  • Účastník nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 1 týdne před zahájením studijní léčby, radioterapii celého mozku (WBXRT) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgickou resekci během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
  • Účastník nemá žádnou trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS.
  • Účastník může dostávat antikonvulzivní léčbu, pokud je to vhodné a dávka je považována za stabilní.
• Účastníci s předchozí léčbou radionuklidy musí mít vymývací období alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Účastníci s předchozí léčbou chemoterapií musí mít vymývací období 2 týdny před první dávkou studijní léčby.
• Účastníci s předchozí léčbou radioterapií neřízenou na CNS musí podstoupit vymývací období 2 týdny před první dávkou studované léčby (kromě paliativní radioterapie zaměřené na kost, která nevyžaduje žádné vymývání).
• Účastníci s předchozí léčbou inhibitorem kinázy s malou molekulou musí mít vymývací období alespoň 2 týdny nebo pět poločasů sloučeniny nebo aktivních metabolitů před první dávkou studijní léčby.
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) musí mít vymývací období alespoň 4 týdny nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před prvním dávka studijní léčby.
• K velkému chirurgickému zákroku, jinému než k diagnostice, nesmí dojít během 4 týdnů před první dávkou hodnocené léčby.

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-alfa látek) musí mít vymývací období alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby nebo před očekáváním potřeba systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou způsobilí účastníci, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
  • Do studie jsou způsobilí účastníci, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
• Hormonální terapie schválená FDA pro léčbu nebo prevenci jiných zhoubných nádorů (např. rakoviny prsu, rakoviny prostaty) může pokračovat tam, kde podle názoru ošetřujícího výzkumníka může zastavení takových terapií zvýšit riziko progrese onemocnění. Potenciální lékové interakce s hormonální látkou budou hodnoceny ošetřujícím zkoušejícím před zařazením do studie a hormonální látky, které inhibují nebo indukují UGT1A1, budou během studie vyloučeny.
• Účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud dostávají stabilní dávku vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART), počet CD4 >= 200 buněk/mikroL a nedetekovatelnou virovou zátěž.
• Účastníci pozitivní na virus hepatitidy B (HBV) jsou způsobilí, pokud byli při vstupu do studie léčeni nebo jsou na vhodném kurzu antivirotik as plánovaným monitorováním a léčbou podle příslušných pokynů. U dříve léčených pacientů nebo pacientů s předchozí infekcí, která byla vyléčena, je profylaxe povolena a doporučuje se konzultace hepatologie.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) (tj. pozitivní test na protilátky HCV) musí být léčeni a vyléčeni (negativní test HCV RNA při screeningu).

Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním jedné (1) vysoce účinné metody antikoncepce (např. nitroděložní tělísko [IUD], hormonální, chirurgická sterilizace) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a až 6 měsíců po vysazení studovaného léku (léků). Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.
• Muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce (bariérová, chirurgická sterilizace) po dobu trvání studijní léčby a až 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků) a musí se během stejného období zdržet darování spermatu.
• Účastníci kojení musí přerušit kojení a/nebo začít kojit až 1 měsíc po poslední dávce studovaného léku (léků).
• Schopnost účastníků porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Závažná přecitlivělost nebo alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako SG, SN-38, irinotekan nebo atezolizumab nebo přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka.
• Symptomatické nebo neléčené metastázy do mozku/CNS.
• Těhotné ženy hodnocené pozitivním testem na beta-lidský choriový gonadotropin (Beta-hCG) v séru nebo moči při screeningu.
• Účastníci, kteří nejsou ochotni přijímat krevní produkty, jak je lékařsky indikováno.

• Aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, která se může opakovat, což může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů. Mezi tyto stavy patří myasthenia gravis, myositida, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, syndrom antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom nebo roztroušená skleróza, s následujícími výjimkami:

  • Účastníci s anamnézou autoimunitní hypotyreózy, kteří užívají hormon substituční štítné žlázy, jsou způsobilí pro studii.
  • Do studie jsou způsobilí účastníci s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

  • Účastníci s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. účastníci s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.
    • Během předchozích 12 měsíců nedošlo k žádné akutní exacerbaci základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
• Léčba živou atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny během léčby SG nebo atezolizumabem nebo do 5 měsíců po poslední dávce SG nebo atezolizumabu. Poznámka: Vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus, a místně povolené/schválené vakcíny proti COVID-19 jsou povoleny.
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji) s výjimkou účastníků se zavedenými katetry (např. PleurX®), kteří jsou povoleni.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN).
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Předchozí léčba terapií blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1 (pouze pro rameno 2).
• Účastníci s předchozí malignitou během předchozích 2 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku, prsu nebo nízkoriziková rakovina prostaty Gleason 6, mezi ostatními.
• Účastníci s těžkou nekontrolovanou interkurentní nemocí, která by omezovala dodržování studijních požadavků, hodnoceni anamnézou, fyzikální zkouškou a komisí chemie.