Wiederherstellung der Immuntoleranz gegenüber Pegloticase zur Behandlung von Gicht

Einschlusskriterien:

Geeignete Fächer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen/bereitstellen:

1. Muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre beim Basisbesuch.
3. Erfüllt die Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology für Gicht.

4. Schlecht kontrollierte topische Gicht, definiert als Erfüllung der folgenden Kriterien:

   1. Hyperurikämie während des Screening-Zeitraums, definiert als Serumurat ≥ 6 mg/dl.
   2. Es gelingt nicht, die Normalisierung des Serumharnsäurespiegels mit Xanthinoxidase-Inhibitoren in der medizinisch maximal angemessenen Dosis aufrechtzuerhalten, oder es liegt eine Kontraindikation für eine Xanthinoxidase-Inhibitor-Therapie basierend auf der Durchsicht von Krankenakten oder der Befragung von Probanden vor, und;
   3. Gichtsymptome, darunter mindestens eines der folgenden:

   ich. Vorhandensein von mindestens einem Tophus. ii. Wiederkehrende Schübe, definiert als 2 oder mehr Schübe in den letzten 12 Monaten vor dem Screening.

5. Zuvor wurde die Anwendung von Pegloticase aufgrund eines Versagens abgebrochen (ansteigender SU > 6 mg/dL oder mittelschwere bis schwere Infusionsreaktion in der Vorgeschichte).
6. Normale Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Werte.
7. Bereit, jegliche orale Therapie zur Harnsäuresenkung für mindestens 7 Tage vor der ersten Pegloticase-Infusion zu unterbrechen und die Therapie bei Erhalt von Pegloticase-Infusionen fortzusetzen.
8. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (einschließlich solcher, bei denen die Menopause weniger als 2 Jahre vor dem Screening einsetzte, die nicht durch eine Therapie bedingte Amenorrhoe weniger als 12 Monate vor dem Screening hatten oder die nicht chirurgisch steril waren [Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter]) muss ein negatives Ergebnis vorliegen Schwangerschaftstests im Serum/Urin während des Screenings und in Woche 0; Die Probanden müssen zustimmen, während der Studie eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Während der Einnahme von Methotrexat muss die hormonelle Empfängnisverhütung fortgesetzt werden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden (mit einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr) gehören bei konsequenter und korrekter Anwendung Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessare, sexuelle Abstinenz oder die Vasektomie des Partners.

Ausschlusskriterien:

Probanden sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (dokumentiert oder beim Screening-Besuch getestet).
2. Chronische Nierenfunktionsstörung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor) < 30 ml/min/1,73 m2 oder derzeit in Dialyse.
3. Nicht kompensierte Herzinsuffizienz (Stadium C) oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch, unkontrollierte Arrhythmie.
4. Behandlung des akuten Koronarsyndroms (Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris).
5. Unkontrollierter Blutdruck (>160/100 mmHg) vor der Rituximab-Infusion (Woche -6, Woche -4).
6. Zur Behandlung von aktuellem Nicht-Hautzellkrebs.
7. Jede schwere akute bakterielle Infektion, es sei denn, sie wird mindestens 2 Wochen vor dem Besuch in Woche 6 mit Antibiotika behandelt und vollständig abgeklungen.
8. Schwere chronische oder wiederkehrende bakterielle Infektionen, wie z. B. wiederkehrende Lungenentzündung oder chronische Bronchiektasie.
9. Anaphylaxie oder andere frühere schwere Infusionsreaktion auf Pegloticase, bei der der Studienallergiker und Immunologe die Behandlung mit Pegloticase für unsicher hält und eine erneute Behandlung nicht durchführen kann.
10. Anamnese einer Transplantationsoperation, die eine immunsuppressive Erhaltungstherapie erfordert.
11. Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen-Positivität oder Hepatitis-B-DNA-Positivität.
12. Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (RNA)-Positivität.
13. Bekannte Vorgeschichte einer positiven HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus).
14. Schwanger, planend, schwanger zu werden, stillen oder keine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden, wie vom Prüfarzt festgestellt.
15. Kontraindikation für eine Methotrexat-Behandlung oder eine Methotrexat-Behandlung, die als ungeeignet erachtet wird.

16. Bekannte Unverträglichkeit gegenüber Steroiden, wie zum Beispiel:

    1. Vorgeschichte einer steroidinduzierten Psychose.
    2. Anamnese oder Steroid-induzierte diabetische Ketoazidose oder Hyperosmolarität.
17. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Verabreichung von Methotrexat in Woche -6 oder geplante Einnahme eines Prüfpräparats während der Studie.
18. Lebertransaminasespiegel (Aspartataminotransferase [AST] oder Alaninaminotransferase [ALT]) > doppelte Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening-Besuch).
19. Chronische Lebererkrankung.
20. Anzahl der weißen Blutkörperchen < 3.500/µL, Hämatokrit < 28 Prozent oder Thrombozytenzahl < 75.000/µL.
21. Erhält derzeit eine systemische oder radiologische Behandlung wegen bestehender Krebserkrankung.
22. Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses.
23. Ungeeigneter Kandidat für die Studie, basierend auf der Meinung des Prüfers (z. B. kognitive Beeinträchtigung), so dass die Teilnahme ein übermäßiges Risiko für den Probanden darstellen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnte, die Protokollanforderungen einzuhalten oder die Studie abzuschließen.
24. Alkoholkonsum von mehr als 1 alkoholischen Getränk pro Tag.
25. Aktuelle Lungenfibrose, Bronchiektasie oder interstitielle Pneumonitis. Wenn der Prüfer es für notwendig erachtet, kann während des Screenings eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs durchgeführt werden.
26. Vorherige Behandlung mit Rituximab (innerhalb von 6 Monaten) oder Methotrexat (innerhalb von 3 Monaten).