Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit mehrerer auf Immuntherapie basierender Behandlungskombinationen bei Patienten mit metastasiertem oder inoperablem lokal fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs (Morpheus-panBC)

Einschlusskriterien Stufe 1

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Metastasiertes oder inoperables lokal fortgeschrittenes, histologisch dokumentiertes TNBC (Fehlen von HER2-, ER- und PR-Expression)
• Für die 1L PD L1+ Kohorte: keine vorherige systemische Behandlung von metastasiertem oder inoperablem lokal fortgeschrittenem TNBC
• Für die 2-Liter-CIT-naive Kohorte: Geeignet für eine Capecitabin-Monotherapie
• Für die 2-Liter-CIT-naive Kohorte: Radiologischer/objektiver Nachweis eines Wiederauftretens oder Fortschreitens der Erkrankung nach einer 1-Liter-Behandlung mit Chemotherapie für insgesamt eine Therapielinie für inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs
• Lebenserwartung =/> 3 Monate, wie vom Prüfarzt bestimmt
• Tumor zugänglich für Biopsie
• Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe, die für die Bestimmung des PD-L1- und/oder zusätzlichen Biomarkerstatus durch zentrale Tests geeignet ist
• Für die 1-Liter-PD-L1+-Kohorte: Positive PD-L1-Expression, definiert als >/= 1 % der Tumorfläche, die von PD-L1-exprimierenden tumorinfiltrierenden Immunzellen jeder Intensität besetzt ist, wie anhand der U.S. Food and Drug Administration bestimmt -zugelassener oder CE-gekennzeichneter Ventana PD-L1 (SP142) Assay

Einschlusskriterien für Stufe 1 (beide Kohorten) und Stufe 2 (2L CIT-naive Kohorte)

• Messbare Erkrankung (mindestens eine Zielläsion)
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden.
• Negativer HIV-Test beim Screening
• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigentest
• Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)
• Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (keinen heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu haben) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und Vereinbarung, auf das Stillen und das Spenden von Eizellen zu verzichten, wie für jeden spezifischen Behandlungsarm beschrieben
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden, wie für jeden spezifischen Behandlungsarm beschrieben

Einschlusskriterien Stufe 2 (2L CIT-naive Kohorte)

• ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2
• Patienten, die in Phase 1 zufällig dem Kontrollarm zugeteilt wurden: Möglichkeit, die Behandlung in Phase 2 innerhalb von 3 Monaten nach dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität zu beginnen, vorausgesetzt, dass die Genehmigung des medizinischen Monitors für den Eintritt in Phase 2 vorliegt, oder Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1 während der Kontrollbehandlung
• Patienten, die in Phase 1 zufällig einem Versuchsarm zugewiesen wurden: Fähigkeit, die Behandlung in Phase 2 innerhalb von 3 Monaten nach Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität, die nicht mit Atezolizumab zusammenhängt, Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1 oder Verlust des klinischen Nutzens, wie vom Prüfarzt festgestellt, während der Behandlung mit Phase zu beginnen 1 Behandlung
• Verfügbarkeit einer Tumorprobe aus einer Biopsie, die nach Beendigung von Stufe 1 durchgeführt wurde (falls vom Prüfarzt als klinisch machbar erachtet)

Ausschlusskriterien für Stufe 1

• Vorherige Behandlung mit T-Zell-Co-stimulierenden oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper, CD40-Agonisten oder Interleukin-2 (IL-2) oder IL -2-ähnliche Verbindungen
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Biologische Behandlung (z. B. Bevacizumab) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder andere systemische Behandlung von TNBC innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
• Unerwünschte Ereignisse aus einer vorherigen Krebstherapie, die nicht auf Grad </= 1 oder besser abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie jeden Grades und peripherer Neuropathie Grad </= 2
• Berechtigung nur für den Steuerarm

Ausschlusskriterien für Stufe 1 (beide Kohorten) und Stufe 2 (2L CIT-naive Kohorte)

• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen
• Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
• Geschichte der leptomeningealen Krankheit
• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Aktive Tuberkulose
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankung
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Anamnese einer anderen Malignität als Brustkrebs innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko
• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation im Laufe des Studiums
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studie schwanger zu werden

Ausschlusskriterien für die 2L CIT-naive Kohorte, Stufe 1

• Vorbehandlung mit Capecitabin,
• Behandlung mit Sorivudin oder seinen chemisch verwandten Analoga wie Brivudin
• Schwere und unerwartete Reaktionen auf die Fluoropyrimidin-Therapie in der Anamnese
• Bekanntes vollständiges Fehlen von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Aktivität

Ausschlusskriterien für Stufe 2

• Unfähigkeit, Atezolizumab während Phase 1 zu vertragen
• Für Patienten, die Eribulin erhalten: angeborenes Long-QT-Syndrom

Für Stufe 1 und 2 können zusätzliche drogenspezifische Ausschlusskriterien gelten