Sicherheit und Wirksamkeit von DIT101 bei rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

• Erwachsene im Alter von 18 bis <70 Jahren, jedes Geschlecht.
• Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung und Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten.
• Diagnose eines rezidivierten oder refraktären B-Zell-akuten lymphoblastischen Leukämie/Lymphoms (B-ALL/LBL) oder anderer rezidivierter/refraktärer hämatologischer Malignome, wie vom Prüfer beurteilt und von der kooperierenden Institution bestätigt.
• Tumorzellen durch Immunphänotypisierung als positiv für das Zielantigen bestätigt.
• Knochenmarkblasten ≥5% beim Screening und/oder Vorliegen einer extramedullären Erkrankung.

• Für B-ALL/LBL-Patienten erfüllen die Kriterien für rezidivierte/refraktäre Erkrankung, einschließlich:

  • Primär refraktär nach ≥2 Zyklen Standardchemotherapie oder Nichterreichen einer CR nach mehreren Salvage-Regimen;
  • Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach CR oder ≥12 Monate Rezidiv nach CR ohne Erreichen einer CR nach nachfolgender Standardtherapie;
  • Rezidiv nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
  • Rezidiv nach vorheriger CAR-T-Therapie gegen dasselbe Antigen.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2.
• Erwartete Überlebenszeit >3 Monate.

• Ausreichende Organfunktion, einschließlich:

  • Nieren: Kreatinin-Clearance >45 ml/min;
  • Leber: Gesamtbilirubin ≤3×ULN, ALT/AST ≤5×ULN;
  • Gerinnung: PT, APTT oder INR ≤1,5×ULN;
  • Herz: LVEF ≥50% innerhalb von 1 Monat;
  • Lunge: SpO₂ ≥92% in Ruhe bei Raumluft;
  • Hämatologische und Immunfunktion als ausreichend angesehen, um die Studientherapie zu tolerieren.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben; Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter angesehen werden, sind solche, die seit ≥12 Monaten postmenopausal sind oder chirurgisch sterilisiert wurden (Hysterektomie oder beidseitige Oophorektomie).

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen.
• Bekannte hereditäre Knochenmarkinsuffizienzsyndrome (z. B. Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder andere bekannte Markinsuffizienzsyndrome).
• Unkontrollierte aktive zentrale Nervensystem-Leukämie (ZNS-L; CNS2 oder CNS3).

• Vorherige Antikrebstherapie vor dem Screening, einschließlich:

  • Systemische Chemotherapie innerhalb von 1 Woche;
  • Systemische Immuntherapie/Zieltherapie (monoklonale Antikörper, bispezifische Antikörper, ADCs usw.) mit letzter Dosis <5 Halbwertszeiten oder <4 Wochen (je nachdem, was kürzer ist);
  • Donorlymphozyteninfusion innerhalb von 6 Wochen;
  • CAR-T-Therapie oder hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten;
  • Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (außer Knochenmarkreserve >5% und Prüfer beurteilt, dass sie die Eignung nicht beeinflusst);
  • Anhaltende klinisch signifikante Toxizität von vorheriger Therapie, die nicht auf ≤CTCAE Grad 1 zurückgegangen ist (außer Alopezie).
• Unkontrollierte schwere aktive Infektion.
• Anamnese signifikanter Herzerkrankungen, einschließlich: schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV), Myokardinfarkt oder PCI/Stent innerhalb von 12 Monaten, instabile Angina, QTc >480 ms oder andere klinisch signifikante Arrhythmie nach Prüferbeurteilung.
• Anamnese von ZNS-Verletzung, Krampfanfall, Schlaganfall oder Hirnblutung, die innerhalb von 6 Monaten eine Behandlung erforderte.

• Aktive Virusinfektionen:

  • HIV-Antikörper positiv, Syphilis-Serologie positiv;
  • HBsAg >10⁶ IU/ml;
  • HCV-Antikörper positiv;
  • EBV-positiv (EBER oder Kopienzahl über normal).
• Notwendigkeit einer langfristigen systemischen Kortikosteroidtherapie während der DIT-101-Infusion (lokale oder inhalative Steroide erlaubt).
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung erfordert, Immundefizienz oder Anwendung immunsuppressiver Therapie.
• Akute oder mittelschwere bis schwere chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
• Bekannte schwere Allergie gegen eine Komponente von DIT-101.
• Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer, die während der DIT-101-Infusion und für 1 Jahr nach der Infusion keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden können; Schwangerschaftspläne innerhalb von 1 Jahr nach der Infusion bei männlichen oder weiblichen Probanden oder ihren Partnern.
• Jeglicher Zustand, der nach Meinung des Prüfers das Risiko erhöhen oder die Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.

• Vorherige Malignität außer hämatologischer Malignität, außer:

  • Malignität mit kurativer Absicht behandelt und krankheitsfrei ≥2 Jahre;
  • Nicht-Melanom-Hautkrebs adäquat behandelt ohne aktuellen Hinweis auf Erkrankung.