Eine Studie zu Selinexor bei Menschen mit Wilms-Tumoren und anderen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Alter:

  1. Alter ≥ 6 zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
  2. Alter ≥ 2 Jahre bis < 6 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung (siehe Abschnitt 4.3): Wenn PK-Kohorte 1 offen ist, können sich Patienten in diesem Altersbereich für diese Kohorte anmelden. Wenn die PK-Kohorte 1 abgeschlossen ist und als ausreichend erachtet wird, um fortzufahren, können sich diese Patienten für die Phase 2 anmelden.
  3. Alter ≥ 12 Monate bis < 2 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung (siehe Abschnitt 4.3):

Wenn PK-Kohorte 2 offen ist, können sich Patienten in dieser Altersgruppe für diese Kohorte anmelden. Wenn die PK-Kohorte 2 abgeschlossen ist und als ausreichend erachtet wird, um fortzufahren, können sich diese Patienten für die Phase 2 anmelden.

• Einwilligung: Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.
• Leistung: Karnofsky ≥ 60 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 60 für Patienten ≤ 16 Jahre.

• Diagnose: Patienten müssen sich in eine der folgenden Kohorten einschreiben:

  1. Kohorte A: Jede Art von Wilms-Tumor oder Nephroblastom ist für diese Studie geeignet, sofern sie mindestens eines dieser Kriterien erfüllt: (1) bei ihrem zweiten oder größeren Rückfall, (2) refraktär oder bei ihrem ersten Rückfall mit Hochrisiko-Histologie (d. h. , jeglicher anaplastischer oder Blastemal-Typ nach neoadjuvanter Chemotherapie) oder (3) refraktär oder im ersten Rückfall ohne Hochrisikohistologie, aber nach Erhalt anderer Chemotherapien als der anfänglichen 4 Wirkstoffe, die als aktuelle Standardtherapie im Vorfeld für nicht eingesetzt werden -Fälle mit hohem Risiko – insbesondere Vincristin, Dactinomycin, Doxorubicin und Irinotecan (d. h. jeder Patient, der nach einer anfänglichen Behandlung, die intensiver als EE4A, DD4A, VAD, AVD oder VIVA ist, einen Rückfall erleidet; zum Beispiel solche, die Cyclophosphamid/Etoposid enthalten – wie z Regime I, M oder MVI – oder solche, die zusätzlich Carboplatin enthalten – wie etwa die Regime UH-1, UH-2 oder UH-3).

  2. Kohorte B: Jeder rhabdoide Tumor ist für diese Kohorte geeignet. Dazu gehören unter anderem verwandte Subtypen von rhabdoiden Tumoren wie atypische teratoide rhabdoide Tumoren (ATRT), bösartige rhabdoide Tumoren der Niere (MRTK), bösartige rhabdoide Tumoren des Weichgewebes und der Leber sowie kleinzellige undifferenzierte Hepatoblastome (SCUH). ) und kleinzelliges Karzinom des Eierstocks vom hyperkalzämischen Typ (SCCOHT). Die Patienten müssen zumindest darauf nicht reagiert haben

     1 Linie systemischer Therapie vor der Einschreibung.

  3. Kohorte C: Patienten mit progressivem, rezidivierendem, inoperablem oder metastasiertem MPNST sind für diese Kohorte geeignet. Die Patienten müssen vor der Aufnahme auf mindestens eine systemische Therapielinie nicht angesprochen haben.
  4. Kohorte D: Patienten dürfen sich nicht für die Kohorten A, B oder C qualifizieren, aber einen soliden Tumor haben (keine hämatologischen Malignome, einschließlich Lymphom), für den es konkrete Hinweise darauf gibt, dass der Tumor dieses bestimmten Patienten von Selinexor profitieren könnte.

Die Patienten müssen vor der Aufnahme auf mindestens eine systemische Therapielinie nicht angesprochen haben. Beispiele für Beweise sind unten aufgeführt. Alle Patienten in dieser Kohorte benötigen die Genehmigung des Studienleiters und müssen die Dokumentation spezifischer Belege vorlegen. ich. Tumor-XPO1-Abhängigkeit: Definiert als entweder Darwin OncoTarget, das XPO1 als fehlerhaft aktiviert zeigt, oder Darwin OncoTreat, das eine kontextspezifische Tumor-Checkpoint-Inversion mit Selinexor zeigt, wobei beide bei einem -log10 (Bonferroni-korrigierter p-Wert) von 5 oder höher signifikant sein müssen. ii. Tumor-XPO1-Aktivierung: Definiert als der Nachweis einer Gain-of-Function-Mutation in XPO1, insbesondere E571K. Darüber hinaus würde der Nachweis einer erhöhten transkriptomischen oder proteomischen Expression von XPO1 im Tumor über RNAseq bzw. IHC als ausreichend für die Behandlung angesehen. iii. Präklinische Tumortests: Definiert als Tests von Selinexor an vom Patienten abgeleiteten Zelllinien-, Organoid- oder Xenotransplantatmodellen des Tumors des Patienten (oder anderer verwandter Tumoren), die im Laborkontext durchgeführt werden und nach Ansicht des Prüfarztes eine vielversprechende Aktivität zeigen. Die Tests können sowohl kommerzielle Tests als auch akademische Labortests umfassen.

• Krankheitsstatus: Patienten im Phase-II-Teil der Studie müssen eine messbare Krankheit haben, während Patienten in den PK-Kohorten entweder eine auswertbare oder eine messbare Krankheit haben können, gemessen anhand der überarbeiteten Richtlinie zur Bewertung der Reaktion auf solide Tumoren (RECIST) (Version 1.1).

  A. Primäre Hirntumoren: Patienten mit primären Hirntumoren kommen in Frage und müssen ebenfalls eine messbare Erkrankung für die Phase II haben (sowie auswertbar oder messbar für die PK-Kohorten), diese kann jedoch als mindestens gleich oder größer als das Doppelte der Schichtdicke definiert werden in zwei senkrechten Durchmessern im MRT ODER diffuse leptomeningeale Erkrankung ODER eindeutiger MRT-Beweis einer Erkrankung, die in zwei senkrechten Durchmessern möglicherweise nicht messbar ist ODER positive Liquorzytologie allein.

• Vorherige Therapie: Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben und die Mindestauswaschdauer (siehe unten) der vorherigen Therapie einhalten.

  1. Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind: ≥ 7 Tage
  2. Krebsmedikamente und Zytostatika, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken: ≥ 21 Tage
  3. Immuntherapien (einschließlich Antikörper, Interleukine, Interferone usw.): ≥ 21 Tage
  4. Adoptive Zelltherapien (einschließlich modifizierter T-Zellen, Impfstoffe usw.): ≥ 42 Tage
  5. Autologe Stammzellinfusion (Boost, keine Konditionierung): ≥ 21 Tage
  6. Autologe Stammzelltransplantation (mit Konditionierung): ≥ 42 Tage
  7. Allogene Knochenmarktransplantation: ≥ 84 Tage
  8. Fokale externe Strahlenbestrahlung (z. B. begrenzte Krankheitsherde): ≥ 14 Tage
  9. Erhebliche externe Strahlung (z.B. ganze Lunge oder Bauch): ≥ 42 Tage
  10. Radiopharmazeutische Therapie (z. B. radioaktiv markierter Antikörper oder MIBG): ≥ 42 Tage

• Leberfunktion: Angemessene Funktion (innerhalb von 14 Tagen vor C1D1), definiert als:

  1. Gesamtbilirubin < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von < 3 × ULN haben müssen)
  2. Alaninaminotransferase (ALT) < 3 × ULN
  3. Serumalbumin ≥ 2 g/dl

• Nierenfunktion: Angemessene Funktion (innerhalb von 14 Tagen vor C1D1), definiert als GFR

  ≥ 50 ml/min/1,73 m2 bestimmt mit einer dieser Methoden:

  1. Kernradioisotop
  2. 24-Stunden-Kreatinin-Clearance im Urin
  3. Serumcystatin c
  4. Serumkreatinin unter Verwendung der Schwartz-Formel zur Schätzung der Kreatinin-Clearance (Schwartz et al. J Peds, 106:522, 1985)

• Hämatologische Funktion: Angemessene Funktion (innerhalb von 14 Tagen vor C1D1), definiert als:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3
  2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
  3. Hinweis: Patienten erhalten möglicherweise keine Blutplättchentransfusionen oder Unterstützung durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren, einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (z. B. Filgrastim) und Blutplättchenstimulatoren (z. B. Romiplostim) für mindestens 7 Tage, bevor eine ausreichende hämatologische Funktion nachgewiesen wird.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie: Hat zuvor Selinexor oder einen anderen XPO1-Hemmer erhalten.
• Infektion: Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die prophylaktische Antibiotika einnehmen oder innerhalb einer Woche vor C1D1 eine kontrollierte Infektion haben, sind akzeptabel
• Transplantationen: Patienten, die eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten haben, sind potenziell förderfähig, es sei denn, sie werden aktiv gegen GvHD behandelt. Patienten, die zuvor eine Organtransplantation hatten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Compliance: Patienten, die aufgrund schwerwiegender medizinischer, psychiatrischer und/oder sozialer Situationen nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, unterstützende Pflege, Sicherheitsüberwachung oder andere wichtige Anforderungen der Studie einzuhalten Protokolle sind nicht förderfähig.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da noch keine Informationen zu fetalen oder teratogenen Toxizitäten beim Menschen vorliegen. Bei Mädchen nach der Menarchie müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden.
• Empfängnisverhütung: Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, für die Dauer der Studie zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, einschließlich einer medizinisch anerkannten Barriere- oder Verhütungsmethode (z. B. Kondome für Männer oder Frauen). Abstinenz ist eine akzeptable Methode zur Empfängnisverhütung.