STI 571 (GLIVEC) en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos

Imatinib muestra una actividad específica para la proteína tirosina quinasa ABL a nivel in vitro e in vivo. El compuesto ejerce una inhibición directa sobre la proliferación de células BCR/ABL+ve, en líneas celulares derivadas de pacientes con LLA y LMC, induciendo la apoptosis. También se observó inducción de apoptosis por imatinib en muestras primarias de células leucémicas obtenidas de pacientes con LLA Ph+ve. Dado que la tirosina quinasa BCR/ABL activada está presente en casi todos los pacientes con LMC y en el 25-30 % de los que tienen LLA, estas dos enfermedades son los objetivos ideales para verificar la actividad terapéutica potencial de este inhibidor de la tirosina quinasa específico de ABL. Hasta el momento, solo se han referido experiencias limitadas sobre el beneficio terapéutico de imatinib en pacientes con LLA. En uno de estos estudios, los 10 pacientes tratados habían recibido tratamiento quimioterapéutico previo para su leucemia. Imatinib se administró como terapia oral diaria y todos los pacientes fueron tratados de forma ambulatoria. Se probaron diferentes dosis: 300, 400, 500 mg/día durante 28 días. Algunos pacientes que respondieron mostraron mielosupresión prolongada, pero solo una minoría de ellos requirió hospitalización, mientras que otros efectos secundarios parecían aceptables. Aunque estos resultados demostraron que el imatinib, como agente único, es activo en la LLA BCR/ABL +ve y puede inducir una alta tasa de respuesta, sin embargo, estas respuestas parecieron ser cortas. Esto ocurrió principalmente en pacientes con leucemia avanzada, por lo que se podría plantear la hipótesis de que la recaída temprana, en estos pacientes, puede deberse a una resistencia preexistente o resistencia desarrollada a Imatinib. Los estudios in vitro, así como experiencias preclínicas limitadas, muestran efectos antileucémicos mejorados de imatinib en combinación con fármacos citotóxicos, por lo que los ensayos clínicos adicionales deben tener como objetivo determinar, principalmente en pacientes no tratados previamente, cuál es la dosis óptima y la mejor duración del tratamiento para beneficio terapéutico máximo y para probar si este agente, combinado con la quimioterapia convencional, podría realmente mejorar su actividad antileucémica.

El Grupo Gimema llevará a cabo dos estudios distintos dentro del mismo protocolo para verificar la actividad antileucémica y la seguridad de imatinib en Ph+ve y/o BCR/ABL +ve ALL:

Estudio A: Imatinib como terapia posterior a la consolidación en pacientes adultos (> = 18 y < = 60 años) con LLA en 1ra CHR; Estudio B: Imatinib sin quimioterapia para la inducción de la remisión en pacientes de edad avanzada (>60 años) con LLA.

Esta propuesta, desarrollada en el marco del GIMEMA, incluirá:

1. centralización de todas las muestras biológicas (médula ósea y sangre periférica) en el momento del diagnóstico de todos los nuevos pacientes con LLA, para identificar, en particular, los casos de Ph+ y/o BCR/ABL+;
2. evaluación de la respuesta molecular al tratamiento, y seguimiento del estado molecular durante la remisión hematológica en todos los casos en RC;
3. tratamiento de todos los pacientes adultos con el mismo tratamiento de inducción y consolidación ya utilizado en el pasado por GIMEMA para Ph+ ALL, para tener también la posibilidad de un control histórico versus pacientes tratados antes de la "era imatinib".

Estudio A: Imatinib en pacientes adultos con LLA Ph +ve y/o BCR/ABL +ve (edad <60 años) en primera CHR después del tratamiento de inducción y consolidación.

Destinado a verificar la actividad y seguridad de STI 571 administrado después de la terapia de inducción y consolidación en pacientes con LLA Ph+ve y/o Bcr/Abl+ve en 1ª CHR (+CMR). Se inscribirá una cohorte de 38 pacientes. Todos los Centros Gimema pueden sumarse a este estudio. El ensayo cuantitativo de Rt-PCR es obligatorio antes del inicio del tratamiento con imatinib.

Los pacientes recibirán de forma ambulatoria Imatinib p.o. a la dosis de 400 mg x 2/día durante 6 meses. Después de completar la terapia de 6 meses y en ausencia de problemas de seguridad, los pacientes pueden recibir terapia adicional con imatinib, siempre que, en opinión del investigador, el paciente se haya beneficiado del tratamiento.

Estudio B: Imatinib como tratamiento de inducción en pacientes de edad avanzada (mayores de 60 años) con LLA Ph+ y/o Bcr/Abl+ recién diagnosticados.

Destinado a verificar la actividad y seguridad de Imatinib combinado con esteroides durante la fase de inducción en pacientes ancianos (>60 años) Ph+ve y/o Bcr/Abl+ve ALL. Se inscribirá una cohorte de 53 pacientes. Todos los Centros Gimema pueden sumarse a este estudio. El diagnóstico citogenético y/o molecular debe obtenerse dentro de los 5 días posteriores al diagnóstico.

Los pacientes recibirán Imatinib p.o en una dosis de 400 mg x 2/día durante 30 días de forma ambulatoria. Después de completar la terapia de inducción, los pacientes pueden recibir terapia adicional con imatinib, siempre que, en opinión del investigador, el paciente se haya beneficiado del tratamiento.