STI 571 (GLIVEC) vid behandling av akut lymfoblastisk leukemi hos vuxna

Imatinib visar en specifik aktivitet för ABL-proteintyrosinkinaset på in vitro- och in vivo-nivå. Föreningen utövar en direkt hämning på proliferationen av BCR/ABL+ve-celler, i cellinjer härledda från ALL- och CML-patienter, vilket inducerar apoptos. Induktion av apoptos av imatinib observerades även i primära prover av leukemiceller erhållna från Ph+ve ALL-patienter. Eftersom aktiverat BCR/ABL-tyrosinkinas finns hos nästan alla patienter med KML och hos 25-30 % av de med ALL, är dessa två sjukdomar de idealiska målen för att verifiera den potentiella terapeutiska aktiviteten av denna ABL-specifika tyrosinkinashämmare. Hittills har endast begränsade erfarenheter av den terapeutiska nyttan av imatinib hos ALLA patienter remitterats. I en av dessa studier hade alla 10 behandlade patienter tidigare fått kemoterapeutisk behandling för sin leukemi. Imatinib administrerades som daglig oral terapi och alla patienter behandlades polikliniskt. Olika doser testades: 300, 400, 500 mg/dag under 28 dagar. Vissa patienter som svarade visade långvarig myelosuppression, men endast en minoritet av dessa krävde sjukhusvistelse, medan andra biverkningar verkade acceptabla. Även om dessa resultat visade att Imatinib, som ett enda medel, är aktivt i BCR/ABL +ve ALL, och kan inducera en hög svarsfrekvens, men dessa svar verkade vara korta. Detta inträffade huvudsakligen hos patienter med avancerad leukemi, och därför kan det antas att tidigt återfall hos dessa patienter kan bero på en redan existerande resistens eller utvecklat resistens mot Imatinib. In vitro-studier såväl som begränsade prekliniska erfarenheter visar förstärkta antileukemiska effekter av Imatinib i kombination med cytotoxiska läkemedel, därför bör ytterligare kliniska prövningar syfta till att fastställa, främst på tidigare obehandlade patienter, vilka som är den optimala dosen och den bästa behandlingstiden för maximal terapeutisk nytta och för att testa om detta medel, i kombination med konventionell kemoterapi, verkligen kunde förbättra dess antileukemiska aktivitet.

Gimema Group kommer att köra två distinkta studier inom samma protokoll för att verifiera den antileukemiska aktiviteten och säkerheten för imatinib i Ph+ve och/eller BCR/ABL +ve ALL:

Studie A: Imatinib som postkonsolideringsterapi hos vuxna (>=18 och <=60 år) ALLA patienter i 1:a CHR; Studie B: Imatinib utan kemoterapi för remissionsinduktion hos äldre (>60 år) ALLA patienter.

Detta förslag, som utvecklats inom ramen för GIMEMA, kommer att innehålla:

1. centralisering av alla biologiska prover (benmärg och perifert blod) vid diagnos från alla nya ALL-patienter, för att i synnerhet identifiera Ph+- och/eller BCR/ABL+-fall;
2. utvärdering av det molekylära svaret på behandlingen och övervakning av den molekylära statusen under den hematologiska remissionen i alla fall i CR;
3. behandling av alla vuxna patienter med samma induktions- och konsolideringsbehandling som redan tidigare använts av GIMEMA för Ph+ ALL, för att även ha möjligheten till en historisk kontroll jämfört med patienter som behandlats före "imatinib-eran".

Studie A: Imatinib i Ph +ve och/eller BCR/ABL +ve vuxna (ålder <60 år) ALLA patienter i första CHR efter induktion och konsolideringsbehandling.

Syftet till att verifiera aktiviteten och säkerheten för STI 571 administrerad efter induktions- och konsolideringsterapin hos Ph+ve- och/eller Bcr/Abl+ve ALL-patienter i 1:a CHR (+CMR). En kohort på 38 patienter kommer att skrivas in. Alla Gimema-centra kan gå med i denna studie. Kvantitativ Rt-PCR-analys är obligatorisk innan behandling med Imatinib påbörjas.

Patienter kommer att erhålla poliklinisk Imatinib p.o. vid en dos av 400 mg x 2/dag i 6 månader. Efter avslutad 6-månadersbehandling, och i avsaknad av säkerhetsproblem, kan patienter få ytterligare behandling med Imatinib, förutsatt att, enligt utredarens uppfattning, patienten har gynnats av behandlingen.

Studie B: Imatinib som induktionsbehandling hos nydiagnostiserade Ph+ och/eller Bcr/Abl+ äldre (ålder >60 år) ALLA patienter.

Syftet till att verifiera aktiviteten och säkerheten av Imatinib kombinerat med steroider under induktionsfasen hos äldre (>60 år) Ph+ve och/eller Bcr/Abl+ve ALL patienter. En kohort på 53 patienter kommer att skrivas in. Alla Gimema-centra kan gå med i denna studie. Den cytogenetiska och/eller molekylära diagnosen måste erhållas inom 5 dagar från diagnos.

Patienter kommer att få Imatinib p.o i dosen 400 mg x 2/dag i 30 dagar på öppenvårdsbasis. Efter avslutad induktionsterapi kan patienter få ytterligare behandling med Imatinib, förutsatt att, enligt utredarens uppfattning, patienten hade nytta av behandlingen.