STI 571 (GLIVEC) w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej dorosłych

Imatynib wykazuje specyficzną aktywność wobec kinazy białkowo-tyrozynowej ABL na poziomie in vitro i in vivo. Związek wywiera bezpośrednie hamowanie proliferacji komórek BCR/ABL+ve w liniach komórkowych pochodzących od pacjentów z ALL i CML, indukując apoptozę. Indukcję apoptozy przez imatynib obserwowano również w pierwotnych próbkach komórek białaczkowych pobranych od pacjentów z Ph+ve ALL. Ponieważ aktywowana kinaza tyrozynowa BCR/ABL jest obecna u prawie wszystkich pacjentów z CML iu 25-30% pacjentów z ALL, te dwie choroby są idealnymi celami do weryfikacji potencjalnej aktywności terapeutycznej tego swoistego dla ABL inhibitora kinazy tyrozynowej. Jak dotąd odniesiono się jedynie do ograniczonych doświadczeń dotyczących korzyści terapeutycznych imatynibu u pacjentów z WSZYSTKIMI. W jednym z tych badań wszystkich 10 leczonych pacjentów otrzymało wcześniej chemioterapię z powodu białaczki. Imatinib był podawany jako codzienna terapia doustna, a wszyscy pacjenci byli leczeni ambulatoryjnie. Testowano różne dawki: 300, 400, 500 mg/dzień przez 28 dni. U niektórych pacjentów, u których wystąpiła reakcja, wykazano przedłużającą się mielosupresję, ale tylko mniejszość z nich wymagała hospitalizacji, podczas gdy inne działania niepożądane wydawały się akceptowalne. Chociaż wyniki te wykazały, że imatinib, jako pojedynczy środek, jest aktywny w BCR/ABL +ve ALL, będąc w stanie wywołać wysoki odsetek odpowiedzi, jednak odpowiedzi te wydają się być krótkie. Miało to miejsce głównie u pacjentów z zaawansowaną białaczką, dlatego można postawić hipotezę, że wczesny nawrót choroby u tych pacjentów może wynikać z istniejącej wcześniej lub rozwiniętej oporności na imatynib. Badania in vitro oraz ograniczone doświadczenia przedkliniczne wskazują na nasilone działanie przeciwbiałaczkowe imatynibu w skojarzeniu z lekami cytotoksycznymi, dlatego dalsze badania kliniczne powinny mieć na celu ustalenie, głównie u pacjentów wcześniej nieleczonych, jakie jest optymalne dawkowanie i najlepszy czas leczenia w przypadku maksymalną korzyść terapeutyczną i przetestować, czy ten środek w połączeniu z konwencjonalną chemioterapią może naprawdę zwiększyć jego aktywność przeciwbiałaczkową.

Grupa Gimema przeprowadzi dwa odrębne badania w tym samym protokole, aby zweryfikować działanie przeciwbiałaczkowe i bezpieczeństwo imatynibu w Ph+ve i/lub BCR/ABL+ve ALL:

Badanie A: Imatynib jako terapia pokonsolidacyjna u dorosłych (>=18 i <=60 lat) ALL pacjentów z 1. CHR; Badanie B: Imatynib bez chemioterapii w celu wywołania remisji u pacjentów w podeszłym wieku (>60 lat) z ALL.

Propozycja ta, opracowana w ramach GIMEMA, będzie obejmowała:

1. centralizacja wszystkich próbek biologicznych (szpiku kostnego i krwi obwodowej) w momencie diagnozy od wszystkich nowych pacjentów z ALL, w celu identyfikacji, w szczególności przypadków Ph+ i/lub BCR/ABL+;
2. ocena odpowiedzi molekularnej na leczenie oraz monitorowanie stanu molekularnego podczas remisji hematologicznej we wszystkich przypadkach w CR;
3. leczenie wszystkich dorosłych pacjentów tym samym leczeniem indukcyjnym i konsolidacyjnym, które już stosowano w przeszłości przez GIMEMA dla Ph+ ALL, aby mieć również możliwość kontroli historycznej w porównaniu z pacjentami leczonymi przed „erą imatynibu”.

Badanie A: Imatynib u dorosłych pacjentów z Ph+ve i/lub BCR/ABL+ve (w wieku <60 lat) z WSZYSTKIMI pacjentami z pierwszym CHR po leczeniu indukcyjnym i konsolidacyjnym.

Celem pracy była weryfikacja aktywności i bezpieczeństwa STI 571 podawanego po terapii indukcyjnej i konsolidacyjnej u pacjentów z Ph+ve i/lub Bcr/Abl+ve ALL w I CHR (+CMR). Zostanie włączona kohorta 38 pacjentów. Wszystkie Centra Gimema mogą wziąć udział w tym badaniu. Ilościowy test Rt-PCR jest obowiązkowy przed rozpoczęciem leczenia imatynibem.

Pacjenci będą otrzymywali ambulatoryjnie Imatinib p.o. w dawce 400 mg x 2/dziennie przez 6 miesięcy. Po zakończeniu 6-miesięcznej terapii, przy braku obaw dotyczących bezpieczeństwa, pacjenci mogą otrzymać dodatkową terapię imatynibem, pod warunkiem, że w opinii badacza pacjent odniósł korzyść z leczenia.

Badanie B: Imatynib jako leczenie indukcyjne u pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ i/lub Bcr/Abl+ w podeszłym wieku (>60 lat) z ALL.

Celem było zweryfikowanie aktywności i bezpieczeństwa stosowania imatynibu w skojarzeniu ze steroidami podczas fazy indukcji u pacjentów w podeszłym wieku (>60 lat) z Ph+ve i/lub Bcr/Abl+ve ALL. Zostanie włączona kohorta 53 pacjentów. Wszystkie Centra Gimema mogą wziąć udział w tym badaniu. Diagnozę cytogenetyczną i/lub molekularną należy uzyskać w ciągu 5 dni od diagnozy.

Pacjenci będą otrzymywali Imatinib p.o w dawce 400 mg x 2/dziennie przez 30 dni w trybie ambulatoryjnym. Po zakończeniu terapii indukcyjnej pacjenci mogą otrzymać dodatkową terapię imatynibem, pod warunkiem, że w opinii badacza pacjent odniósł korzyść z leczenia.