STI 571 (GLIVEC) til behandling af akut lymfatisk leukæmi hos voksne

Imatinib viser en specifik aktivitet for ABL-proteintyrosinkinasen på in vitro- og in vivo-niveau. Forbindelsen udøver en direkte inhibering på proliferationen af ​​BCR/ABL+ve-celler i cellelinjer afledt fra ALL- og CML-patienter, hvilket inducerer apoptose. Induktion af apoptose af imatinib blev også observeret i primære prøver af leukæmiceller opnået fra Ph+ve ALL-patienter. Da aktiveret BCR/ABL-tyrosinkinase er til stede i næsten alle patienter med CML og hos 25-30 % af dem med ALL, er disse to sygdomme de ideelle mål til at verificere den potentielle terapeutiske aktivitet af denne ABL-specifikke tyrosinkinaseinhibitor. Indtil videre er der kun henvist begrænsede erfaringer med den terapeutiske fordel ved imatinib hos ALLE patienter. I en af ​​disse undersøgelser havde alle 10 behandlede patienter modtaget forudgående kemoterapeutisk behandling for deres leukæmi. Imatinib blev administreret som daglig oral terapi, og alle patienter blev behandlet ambulant. Forskellige doser blev testet: 300, 400, 500 mg/dag i 28 dage. Nogle responderende patienter udviste langvarig myelosuppression, men kun et mindretal af disse krævede hospitalsindlæggelse, mens andre bivirkninger syntes acceptable. Selvom disse resultater viste, at Imatinib, som et enkelt middel, er aktivt i BCR/ABL +ve ALL, idet det er i stand til at inducere en høj responsrate, syntes disse responser dog at være korte. Dette forekom hovedsageligt hos patienter med fremskreden leukæmi, hvorfor det kunne antages, at tidligt tilbagefald hos disse patienter kan skyldes en allerede eksisterende resistens eller udviklet resistens over for Imatinib. In vitro undersøgelser samt begrænsede prækliniske erfaringer viser øgede antileukæmiske virkninger af Imatinib i kombination med cytotoksiske lægemidler, og yderligere kliniske forsøg bør derfor sigte mod at fastslå, hovedsageligt hos tidligere ubehandlede patienter, hvilke er den optimale dosis og den bedste behandlingsvarighed for maksimal terapeutisk fordel og for at teste, om dette middel, kombineret med konventionel kemoterapi, virkelig kunne forbedre dets antileukæmiske aktivitet.

Gimema-gruppen vil køre to forskellige undersøgelser i den samme protokol for at verificere den antileukæmiske aktivitet og sikkerhed af imatinib i Ph+ve og/eller BCR/ABL+ve ALL:

Studie A: Imatinib som post-konsolideringsterapi hos voksne (>=18 og <=60 år) ALLE patienter i 1. CHR; Studie B: Imatinib uden kemoterapi til remissionsinduktion hos ældre (>60 år) ALLE patienter.

Dette forslag, der er udviklet inden for rammerne af GIMEMA, vil omfatte:

1. centralisering af alle biologiske prøver (knoglemarv og perifert blod) ved diagnose fra alle nye ALL-patienter, for at identificere især Ph+- og/eller BCR/ABL+-tilfælde;
2. evaluering af det molekylære respons på behandlingen og overvågning af den molekylære status under den hæmatologiske remission i alle tilfælde i CR;
3. behandling af alle voksne patienter med den samme induktions- og konsolideringsbehandling, som allerede tidligere blev brugt af GIMEMA til Ph+ ALL, for også at have mulighed for en historisk kontrol versus patienter behandlet før "imatinib-æraen".

Studie A: Imatinib i Ph +ve og/eller BCR/ABL +ve voksne (alder <60 år) ALLE patienter i første CHR efter induktions- og konsolideringsbehandling.

Formålet er at verificere aktiviteten og sikkerheden af ​​STI 571 administreret efter induktions- og konsolideringsterapien hos Ph+ve og/eller Bcr/Abl+ve ALL patienter i 1. CHR (+CMR). En kohorte på 38 patienter vil blive indskrevet. Alle Gimema-centre kan deltage i denne undersøgelse. Kvantitativ Rt-PCR-analyse er obligatorisk før start af Imatinib-behandling.

Patienterne vil på ambulant basis modtage Imatinib p.o. ved en dosis på 400 mg x 2/dagligt i 6 måneder. Efter at have afsluttet den 6-måneders behandling, og i mangel af sikkerhedsmæssige betænkeligheder, kan patienter modtage yderligere behandling med Imatinib, forudsat at patienten efter investigator har haft gavn af behandlingen.

Studie B: Imatinib som induktionsbehandling hos nydiagnosticerede Ph+ og/eller Bcr/Abl+ ældre (alder >60 år) ALLE patienter.

Formålet med at verificere aktiviteten og sikkerheden af ​​Imatinib kombineret med steroider under induktionsfasen hos ældre (>60 år) Ph+ve og/eller Bcr/Abl+ve ALL patienter. En kohorte på 53 patienter vil blive indskrevet. Alle Gimema-centre kan deltage i denne undersøgelse. Den cytogenetiske og/eller molekylære diagnose skal stilles inden for 5 dage fra diagnosen.

Patienter vil modtage Imatinib p.o i en dosis på 400 mg x 2/dagligt i 30 dage på ambulant basis. Efter endt induktionsterapi kan patienter modtage yderligere behandling med Imatinib, forudsat at patienten efter investigatorens mening har haft gavn af behandlingen.