Un estudio de seguridad y eficacia de tabletas de Ramelteon para administración sublingual (TAK-375SL) en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar 1

Criterios de inclusión:

1. En opinión del investigador, el sujeto es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
2. El sujeto o un representante legalmente aceptable firma y fecha un formulario de consentimiento informado por escrito y cualquier autorización de privacidad requerida antes del inicio de cualquier procedimiento de estudio.
3. El sujeto padece trastorno bipolar 1, según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Cuarta Edición, Revisión de Texto (DSM-IV-TR) y lo confirma la Entrevista Clínica Estructurada para Trastornos del DSM (SCID).
4. El sujeto es un hombre o una mujer de entre 18 y 75 años, ambos inclusive.
5. El sujeto tiene un cuidador o responsable identificado (ej. miembro de la familia, cónyuge, asistente social o enfermera en un centro de vivienda residencial) que el investigador considere confiable.
6. El episodio de estado de ánimo más reciente (depresión, manía, episodio mixto, hipomanía) es entre 8 semanas y 9 meses antes de la selección.
7. El sujeto se ha mantenido estable en opinión del PI durante al menos 8 semanas antes de la línea de base de su episodio de estado de ánimo más reciente.
8. El sujeto tiene una puntuación total de MADRS ≤12 en las visitas de selección y de referencia.
9. El sujeto tiene una puntuación YMRS de ≤10 tanto en la visita de selección como en la inicial.
10. El sujeto tiene una puntuación CGI-S de ≤2 en las visitas de selección y de referencia.
11. La puntuación HAM-A es ≤21 en las visitas de selección y de referencia.
12. Los medicamentos del sujeto para el trastorno bipolar 1 son estables, es decir, no se han realizado cambios en los medicamentos psicotrópicos ni se han realizado ajustes de dosis de medicamentos psicotrópicos para el trastorno bipolar 1 durante al menos 8 semanas antes de la aleatorización.
13. Un sujeto masculino no esterilizado y sexualmente activo con una pareja femenina en edad fértil acepta usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del consentimiento informado durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis.
14. Una mujer en edad fértil que es sexualmente activa con una pareja masculina no esterilizada acepta usar métodos anticonceptivos adecuados de forma rutinaria desde la firma del consentimiento informado durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto ha recibido algún compuesto en investigación.
2. El sujeto alguna vez recibió TAK-375 o TAK-375 SL en un estudio clínico anterior o alguna vez usó ramelteon.
3. El sujeto es un miembro de la familia inmediata, un empleado del sitio de estudio o tiene una relación dependiente con un empleado del sitio de estudio que participa en la realización de este estudio (p. ej., cónyuge, padre, hijo, hermano) o puede dar su consentimiento bajo coacción.

4. El sujeto tiene uno o más de los siguientes:

   1. Cualquier trastorno psiquiátrico actual que sea el foco principal del tratamiento que no sea el trastorno bipolar 1 como se define en el DSM-IV-TR, según lo evaluado por la SCID.
   2. Antecedentes o antecedentes de: esquizofrenia o cualquier otro trastorno psicótico, incluido el trastorno esquizoafectivo, depresión mayor con características psicóticas, depresión bipolar con características psicóticas (con la excepción de la psicosis asociada con un episodio maníaco o mixto), TOC, retraso mental, trastornos mentales orgánicos , o trastornos mentales debido a una condición médica general como se define en el DSM-IV-TR.
   3. Diagnóstico actual o historial de abuso de alcohol u otras sustancias (excluyendo nicotina o cafeína) como se define en el DSM-IV-TR que no ha estado en remisión completa y sostenida durante al menos tres meses desde el día de la selección (El sujeto también debe tener resultados negativos). prueba de detección de drogas en orina en la selección y la línea de base; la única excepción son las benzodiazepinas y los opiáceos, siempre que el sujeto tenga una receta válida).
   4. Diagnóstico actual o antecedentes de dependencia del alcohol u otras sustancias (excluyendo la nicotina o la cafeína) como se define en el DSM-IV-TR que no ha estado en remisión completa y sostenida durante al menos tres meses desde el día de la selección. (Sujeto también debe tener una prueba de detección de drogas en orina negativa en la selección y la línea de base; única excepción son las benzodiazepinas y los opiáceos, siempre que el sujeto tenga una receta válida).
   5. Presencia o antecedentes de un trastorno neurológico clínicamente significativo (incluida la epilepsia) según lo determine el investigador.
   6. Trastorno neurodegenerativo (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, etc).
   7. Cualquier trastorno del Eje II que pueda comprometer el estudio.
   8. Antecedentes de trastorno bipolar de ciclo rápido: sujetos que tienen más de 8 episodios de trastorno del estado de ánimo por año. Los episodios deben cumplir con los criterios de duración y síntomas para un episodio depresivo mayor, maníaco, mixto o hipomaníaco y deben estar delimitados por un período de remisión total o por un cambio a un episodio de polaridad opuesta. Los episodios maníacos, hipomaníacos y mixtos se cuentan como si estuvieran en el mismo polo. Cada episodio del estado de ánimo debe confirmarse mediante la historia clínica adecuada del paciente o un diagnóstico formal realizado por un médico.
5. El sujeto experimentó el primer episodio de trastorno del estado de ánimo después de los 55 años.
6. El sujeto está tomando otros medicamentos que no sean antidepresivos (excepto fluvoxamina), estabilizadores del estado de ánimo (litio, valproato, lamotrigina) o antipsicóticos atípicos (risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol) para el trastorno bipolar 1. Si el sujeto toma litio y/o valproato, los niveles deben estar en el rango especificado: litio (niveles séricos de hasta 1,2 mEq/L); valproato (niveles séricos de hasta 125 mcg/ml) en la selección. Si el sujeto está tomando otros medicamentos psicotrópicos, a discreción de los investigadores, se permite la suspensión de estos medicamentos dos semanas antes de la visita inicial.
7. El sujeto no toma medicamentos o toma solo medicamentos antidepresivos (o toma solo otros medicamentos que no se usan comúnmente como tratamiento estándar para el trastorno bipolar I, como las benzodiazepinas).
8. El sujeto ha recibido terapia electroconvulsiva, estimulación del nervio vago o estimulación magnética transcraneal repetitiva en los 6 meses anteriores a la selección.
9. El sujeto ha comenzado a recibir terapia cognitiva o conductual formal, psicoterapia sistemática dentro de los 30 días posteriores a la selección o planes para iniciar dicha terapia durante el estudio (se permiten la terapia de apoyo, la terapia marital y el asesoramiento por duelo).
10. El sujeto tiene un riesgo significativo de suicidio según el juicio clínico del investigador o tiene una puntuación ≥5 en el ítem 10 (pensamientos suicidas) de la MADRS o ha realizado un intento de suicidio en los 6 meses anteriores.
11. Se requiere que el sujeto tome medicamentos excluidos o se anticipa que el sujeto requerirá tratamiento con al menos 1 de los medicamentos concomitantes no permitidos durante el estudio.
12. El sujeto tiene una enfermedad inestable clínicamente significativa, por ejemplo insuficiencia hepática o insuficiencia renal, o un trastorno cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, endocrino, neurológico, reumatológico, inmunológico, hematológico, infeccioso, dermatológico o una alteración metabólica.
13. El sujeto tiene antecedentes o diagnóstico actual de Fibromialgia, Síndrome de Fatiga Crónica, Síndrome de Dolor Crónico o Apnea del Sueño (central y/u obstructiva). Si la apnea obstructiva del sueño se corrige quirúrgicamente, se requiere un polisomnograma que muestre un índice de apnea-hipopnea normal.
14. El sujeto tiene un historial previo de cáncer que había estado en remisión durante menos de 5 años antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Este criterio no incluye a aquellos sujetos con carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel en estadio I.

15. El sujeto tiene 1 o más valores de laboratorio fuera del rango normal, según las muestras de sangre u orina tomadas en la visita de selección, que el investigador considera clínicamente significativas; o el sujeto tiene alguno de los siguientes valores en la visita de selección:

    1. Un valor de creatinina sérica >1,5 veces los límites superiores de lo normal (xULN).
    2. Un valor de bilirrubina sérica total >1,5 xLSN.
    3. Un valor sérico de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2 x LSN.
16. El sujeto tiene hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥7 % en la selección y sin diagnóstico previo de diabetes y/o tratamiento para la diabetes. NOTA: No se excluyen los sujetos con diabetes conocida.
17. El sujeto tiene un valor de hormona estimulante de la tiroides (TSH) fuera del rango normal en la visita de selección que el investigador considera clínicamente significativo. NOTA: Se comprobará la T4 libre si la TSH está fuera de rango. Si T4 libre es anormal, el sujeto será excluido.
18. Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) o antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
19. Si es hombre, el sujeto tiene la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o durante las 12 semanas posteriores. Si es mujer, la sujeto está embarazada o amamantando o tiene la intención de quedar embarazada antes, durante o dentro de los 30 días posteriores a su participación en este estudio; o con la intención de donar óvulos durante dicho período de tiempo.
20. El sujeto tiene signos vitales anormales clínicamente significativos según lo determinado por el investigador.
21. El sujeto tiene un electrocardiograma (ECG) anormal según lo determinado por el lector central y confirmado como clínicamente significativo por el investigador.
22. El sujeto tiene una enfermedad o toma medicación que, en opinión del investigador, podría interferir con las valoraciones de seguridad, tolerabilidad o eficacia.
23. El sujeto tiene una prueba de detección de drogas en orina positiva. NOTA: Se permitirán análisis de drogas en orina positivos para benzodiazepinas y opiáceos para los cuales el sujeto tenga una receta válida.
24. Es poco probable que el sujeto, en opinión del investigador, cumpla con el protocolo del estudio clínico o no sea adecuado por cualquier motivo.