VX15/2503 en combinación con Avelumab en cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (CLASSICAL-Lung)

Criterios de inclusión:

1. Edad > 18 años.
2. Consentimiento informado firmado antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio, incluidas las biopsias de tumores frescos.
3. Sujetos de NSCLC avanzado (estadio IIIB/IV) comprobado histológica o citológicamente. Los sujetos en la fase de escalada de dosis deben ser vírgenes a la inmunoterapia.

4. i. Los sujetos en la fase de escalada de dosis deben haber progresado o rechazado la terapia estándar de primera línea. Los sujetos con menos de 3 líneas de terapia anticancerígena sistémica paliativa previa son elegibles.

   ii. Los sujetos en la fase de expansión de la dosis deben haber progresado en un mínimo de 2 ciclos de quimioterapia basada en platino estándar de atención con o sin inmunoterapia, inmunoterapia estándar de atención sin quimioterapia o deben haber rechazado las opciones de tratamiento de primera línea estándar de atención. Los sujetos con menos de 3 líneas de terapia anticancerígena sistémica paliativa previa son elegibles.

5. Los sujetos tratados previamente con terapia adyuvante/neoadyuvante sistémica, distinta de la inmunoterapia, también son elegibles para la fase de aumento de dosis. Los sujetos previamente tratados con terapia adyuvante/neoadyuvante sistémica estándar de atención también son elegibles para la fase de expansión de dosis.
6. Enfermedad medible según la definición del RECIST 1.1.
7. Disponibilidad de muestras tumorales de archivo o frescas que sean adecuadas para el análisis. Las muestras aceptables deben haberse obtenido mediante biopsia con aguja gruesa o biopsia por escisión. Las muestras que se adquirieron mediante aspiración con aguja fina no son aceptables.
8. Lesión tumoral accesible para biopsia tras el inicio del tratamiento. (Nota: esta lesión debe estar separada de las lesiones medibles que se usarán para evaluar la respuesta).
9. Puntuación del estado funcional (PS) ECOG 0-1.
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 50%
11. Los tumores carecen de mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), ROS-1 o reordenamiento de ALK (no se requieren pruebas de EGFR o ALK si un sujeto tiene una mutación de KRAS o histología de células escamosas).

12. Tiene una función adecuada de la médula ósea, renal y hepática según las pruebas de laboratorio de la siguiente manera:

    • Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/µL
    • Recuento de plaquetas > 100 x 103/µL
    • Hemoglobina > 9 g/dL, transfusión permitida
    • Bilirrubina total < 1,5 x límite superior normal (ULN) (o < 3 x ULN para sujetos con síndrome de Gilbert)
    • Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según el cálculo de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault
    • AST < 2,5 x ULN (5,0 x ULN en presencia de metástasis hepática)
    • ALT < 2,5 x ULN (5,0 x ULN en presencia de metástasis hepática).
13. Anticoncepción altamente efectiva (es decir, métodos con una tasa de falla de menos del 1 % por año) tanto para hombres como para mujeres si existe riesgo de concepción (Nota: Se desconocen los efectos del tratamiento de prueba en el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos en el Apéndice 9.3 del Protocolo, o según lo estipulado en las pautas nacionales o locales. Se debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración del tratamiento de prueba, y al menos durante 60 días después de suspender el tratamiento de prueba o 6 meses después de suspender la quimioterapia [o según la etiqueta]. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este ensayo, se debe informar inmediatamente al médico tratante).

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa con cualquier anticuerpo o fármaco dirigido a proteínas correguladoras de células T (puntos de control inmunitario), como PD-1, PD-L1 o antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos solo en la fase de escalada de dosis.
2. Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo para la seguridad según el juicio del Investigador.
3. Tratamiento contra el cáncer simultáneo dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba (p. ej., terapia citorreductora, radioterapia [con la excepción de la radioterapia paliativa dirigida al hueso], inmunoterapia o terapia con citocinas, excepto la eritropoyetina.
4. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba (excluyendo biopsia diagnóstica previa); o el uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
5. Los sujetos que reciben agentes inmunosupresores (como esteroides) por cualquier motivo deben dejar de tomar estos medicamentos antes de iniciar el tratamiento de prueba (con la excepción de los sujetos con insuficiencia suprarrenal, que pueden continuar con los corticosteroides a una dosis de reemplazo fisiológica, equivalente a ≤ 10 mg de prednisona al día). ). Nota: La administración previa o en curso de esteroides sistémicos para el tratamiento de un fenómeno alérgico agudo es aceptable siempre que se anticipe que la administración de esteroides se completará en 14 días, o que la dosis diaria después de 14 días será ≤10 mg por día de prednisona o equivalente.
6. Enfermedad maligna anterior distinta de la neoplasia maligna objetivo que se investigará en este ensayo en los últimos 5 años (con la excepción de cánceres de piel no melanoma tratados adecuadamente, carcinoma in situ de piel, vejiga, cuello uterino, colon/recto, mama o próstata) ) a menos que se lograra una remisión completa sin recurrencia adicional al menos 2 años antes del ingreso al estudio y se considerara que el sujeto se había curado sin necesidad de terapia adicional o que no se esperaba que fuera necesaria.
7. enfermedad rápidamente progresiva enfermedad (es decir, progresión de la enfermedad antes o en el momento de la primera evaluación del tumor, 8 a 12 semanas después del inicio de la terapia sistémica contra el cáncer).
8. Puntuación del estado funcional ECOG ≥ 2.
9. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
10. Antecedentes de neumonitis u otra enfermedad pulmonar intersticial
11. Activos o antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune, incluidas la colitis y la enfermedad inflamatoria intestinal (son elegibles los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor) o inmunodeficiencias.
12. Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante el estudio, excepto para la administración de vacunas inactivadas (p. vacunas antigripales inactivadas).
13. Infección aguda o crónica significativa que incluye, entre otras: Antecedentes conocidos del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (definida como antígeno de superficie del VHB positivo y anticuerpo central del VHB positivo con reflejo para ADN del VHB positivo o anticuerpo central del VHB positivo solo con reflejo para ADN del VHB positivo o anticuerpo del VHC positivo con reflejo al ARN del VHC positivo).
14. Neoplasia maligna del sistema nervioso central, la presencia conocida de metástasis del SNC sintomáticas o no tratadas. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas deben estar estables y sin esteroides ni anticonvulsivos durante al menos 1 mes antes del inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una tomografía computarizada/resonancia magnética del cerebro antes de ingresar al estudio.
15. Antecedentes de hipersensibilidad a otros anticuerpos monoclonales humanizados.
16. Enfermedad cardiovascular significativa (clase II o superior de la New York Heart Association), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, angina inestable o accidente cerebrovascular/accidente vascular cerebral (< 6 meses antes de la inscripción) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiere medicación / intervención activa, prolongación del intervalo QT corregido [QTc] >= 470ms y/o diagnóstico previo de síndrome de QT prolongado congénito.
17. Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
18. Abuso actual de alcohol o drogas.
19. Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado.
20. Trasplante previo de órganos o trasplante alogénico de médula ósea.
21. Cualquier condición médica no controlada (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, asma no controlada) que, en opinión del investigador, podría afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento del ensayo o confundir la interpretación de las evaluaciones del estudio.
22. Incapacidad para cumplir con el horario de visitas u otros requisitos del protocolo.