Estudio de seguridad y eficacia de avadomida (CC-122) combinado con RCHOP para DLBCL recién diagnosticado con factores de riesgo deficientes

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).

2. El sujeto ha documentado, histológicamente confirmado localmente, CD20+ DLBCL (NOS) no tratado previamente y las siguientes histologías; consulte la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 (Apéndice G):

1. DLBCL asociado con inflamación crónica
2. Virus de Epstein-Barr positivo (EBV+) de los ancianos

3. DLBCL rico en células T/histiocitos 3. El sujeto se considera un candidato apropiado (según la evaluación del investigador) para la terapia de inducción con 6 ciclos de inmunoquimioterapia con R-CHOP-21.

   4. El sujeto tiene un estado funcional (PS) de 0-2 según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG). Los sujetos con ECOG PS de 3 pueden incluirse si la disminución de PS es secundaria solo a DLBCL y no a comorbilidades.

   5. El sujeto tiene una enfermedad de riesgo alto definida como una puntuación del Índice Pronóstico Internacional (IPI) ≥ 3 (clasificación de riesgo alto-intermedio o alto) y tiene un IPI ajustado por edad definido como ≤ 60 puntuación IPI ajustada por edad de 2 con LDH elevada son elegibles.

   6. El sujeto tiene una enfermedad medible en imágenes transversales por tomografía computarizada (TC) con al menos una lesión medible (posbiopsia) ≥ 2,0 cm en su dimensión más larga.

   7. El sujeto debe poder completar adecuadamente las evaluaciones de detección antes de comenzar el tratamiento para DLBCL, a juicio del investigador.

   Para sujetos con enfermedad voluminosa, síntomas B, enfermedad compresiva, bilirrubina elevada debido a linfoma, adenopatías que progresan rápidamente o empeoramiento del estado funcional, tratamiento previo con hasta 100 mg/día de prednisona, o equivalente, durante un máximo de 10 días está permitido antes de comenzar el período de tratamiento, a discreción del Investigador. No se requiere un período de lavado, sin embargo, la tomografía por emisión de positrones (PET), la TC, la biopsia del tumor (si es necesario) y la biopsia de médula ósea (si es necesario) deben completarse antes de iniciar los corticosteroides.

   8. Los valores del laboratorio central del sujeto deben cumplir los siguientes requisitos durante la selección: Las transfusiones de productos sanguíneos y los factores de crecimiento hematopoyéticos no pueden usarse para cumplir con los criterios de elegibilidad. Las muestras de detección no deben recolectarse dentro de los 14 días posteriores a que el sujeto reciba una transfusión de productos sanguíneos o factores de crecimiento.

   Si es necesario iniciar el tratamiento con urgencia y no se dispone de los resultados del laboratorio central de detección, se pueden utilizar los resultados del laboratorio local para confirmar la elegibilidad. En estos casos, se debe consultar al monitor médico de Celgene antes de iniciar el tratamiento. El investigador aún debe asegurarse de que se tomen muestras para el laboratorio central antes de que se administre el producto en investigación y se envíe al laboratorio central.

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm3 (1,5 x 109/l), a menos que sea secundario a una afectación extensa de la médula ósea por linfoma (es decir, ≥ 50 %), según lo demostrado por una biopsia central de médula ósea unilateral realizada durante la selección o dentro de los 3 meses antes de la firma del ICF. En el caso de afectación extensa documentada de la médula ósea, se requiere un ANC ≥ 1.000 células/mm3 (1,0 x 109/L).

   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm3 (100 x 109/L) a menos que sea secundario a una afectación extensa de la médula ósea por linfoma (es decir, ≥ 50 %) según lo demostrado por una biopsia con núcleo de médula ósea unilateral realizada durante la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la firma del ICF. En el caso de compromiso extenso de la médula ósea documentado, se requiere un recuento de plaquetas de ≥ 75,000/ mm3 (75 x 109/L).

   3. Aspartato transaminasa sérica (AST/SGOT) o alanina transaminasa (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x límite superior normal (LSN). En el caso de afectación hepática documentada por linfoma, ALT/SGPT y AST/SGOT deben ser ≤ 5,0 x LSN.

   4. Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 mg/dL (34 μmol/L). En el caso del síndrome de Gilbert, o compromiso hepático o pancreático documentado por linfoma, la bilirrubina sérica total debe ser ≤ 5,0 mg/dL (86 μmol/L).

   5. Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) de ≥ 50 mL/min por la fórmula de Cockcroft-Gault.

   9. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un Formulario de consentimiento informado (ICF) antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento específico del estudio.

   10. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

   11. Debe haber suficiente tejido procedente de una biopsia diagnóstica de tumor/ganglio linfático (dentro de los 2 meses anteriores a la firma de la ICF) para fines de investigación traslacional o el sujeto está dispuesto a someterse a una biopsia con aguja gruesa o incisional/excisional durante la selección.

   12. Las mujeres en edad fértil (FCBP)1 deben:

   1. Acepte usar dos formas confiables de anticoncepción simultáneamente o practicar la abstinencia completa (la verdadera abstinencia es aceptable cuando está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.) del contacto heterosexual durante los siguientes períodos relacionados con este estudio: 1) durante al menos 28 días antes de comenzar con avadomida (CC -122); 2) mientras toma avadomida (CC-122); 3) durante las interrupciones de la dosis; y 4) durante al menos 28 días después de la última dosis de avadomida (CC-122) como se especifica en el Plan de Prevención y Manejo de Riesgos del Embarazo (PPRMP)

   2. Tener un resultado negativo confirmado en una prueba de embarazo en orina (o suero) supervisada médicamente (con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) 10 a 14 días antes de la primera dosis de IP. Una segunda prueba de embarazo realizada dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de IP también debe confirmarse como negativa antes de la administración de IP.

      • Si se necesita tratamiento urgente y requiere una ventana de evaluación más corta, comuníquese de inmediato con el monitor médico

   13. Evite concebir durante al menos 12 meses después de la última dosis de rituximab, o de acuerdo con la información de prescripción local de rituximab o el resumen de características del producto (SmPC); al menos 28 días después de la última dosis de cualquier otro fármaco del estudio.

   1. Estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio como se describe en el PPRMP.

   14. Los sujetos masculinos deben:

   1. Practicar la abstinencia completa (La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.) o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o un FCBP durante al menos 12 meses después de la última dosis de rituximab.
   2. Aceptar no donar semen o esperma durante al menos 12 meses después de la última dosis de rituximab.

   15. Todos los sujetos deben:

   1. Comprenda que la avadomida (CC-122) podría tener un riesgo teratogénico potencial.
   2. Aceptar abstenerse de donar sangre mientras toma IP y durante al menos 28 días después de la interrupción de IP.
   3. Aceptar no compartir IP con otra persona
   4. Ser asesorado sobre las precauciones del embarazo y los riesgos de la exposición fetal y aceptar los requisitos del Plan de Prevención y Manejo de Riesgos del Embarazo (PPRMP)

   16. El sujeto puede tragar pastillas.

   Criterio de exclusión:

   1. El sujeto es seropositivo o tiene una infección viral activa por el virus de la hepatitis B (VHB):

   1. Antígeno de superficie del VHB (HBsAg) positivo
   2. Antígeno de superficie del VHB (HBsAg) negativo, anticuerpo de superficie del VHB (anti i-HBs) positivo y/o anticuerpo central del VHB (anti i-HBc) positivo y ADN viral detectable Los sujetos que son seropositivos debido a una vacunación previa contra el VHB son elegibles ( anti-HBs positivo, anti-HBc negativo y HBsAg negativo).

   2. Se sabe que el sujeto es seropositivo o tiene una infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC).

   3. Se sabe que el sujeto es seropositivo o tiene una infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

   4. El sujeto tiene cualquier neuropatía > Grado 1. 5. El sujeto tiene función cardíaca alterada o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

   1. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 45 % según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
   2. Bloqueo completo de rama izquierda o bifascicular.
   3. Arritmias ventriculares persistentes o clínicamente significativas.
   4. Angina de pecho inestable o infarto de miocardio ≤ 3 meses antes de iniciar el tratamiento en el estudio.

   5. Valor de troponina-T > 0,4 ​​ng/mL o proteína natriurética tipo B (BNP) > 300 pg/mL por evaluación de laboratorio central Los sujetos con troponina-T inicial > LSN o BNP > 100 pg/mL son elegibles pero deben someterse a una evaluación por parte de un cardiólogo antes de la inscripción en el ensayo para la evaluación inicial y la optimización de la terapia cardioprotectora.

      Si el laboratorio local no suele analizar la troponina-T, entonces se puede usar la troponina-I para confirmar que el sujeto cumple con los criterios de elegibilidad para la detección. La muestra del laboratorio central aún debe recolectarse antes de la primera dosis y enviarse al laboratorio central. El valor de corte elevado para la troponina I dependerá del ensayo utilizado en el sitio. Si la troponina I basal >LSN, el sujeto debe tener una consulta con el cardiólogo antes de la inscripción y la optimización de la terapia cardioprotectora.

      En caso de discrepancia entre las pruebas de troponina-I y troponina-T, se repetirá la prueba de troponina-T.

   6. El sujeto ha confirmado la participación del sistema nervioso central (SNC) por DLBCL. Los sujetos con riesgo de afectación del SNC según la evaluación del investigador deben recibir profilaxis. Para los sujetos en riesgo, o con cualquier síntoma neurológico, se requiere una prueba de compromiso del SNC en la selección.
   7. El sujeto tiene alguna afección médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio.
   8. El sujeto tiene alguna afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que lo coloca en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
   9. El sujeto tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.