Badanie bezpieczeństwa i skuteczności awadomidu (CC-122) w połączeniu z RCHOP w przypadku nowo zdiagnozowanego DLBCL ze słabymi czynnikami ryzyka

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik ma ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody (ICF).

2. Pacjent ma udokumentowaną, lokalnie potwierdzoną histologicznie, wcześniej nieleczoną CD20+ DLBCL (NOS) i następujące histologie; patrz klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2016 (Załącznik G):

1. DLBCL związany z przewlekłym stanem zapalnym
2. Wirus Epstein-Barr dodatni (EBV+) u osób starszych

3. DLBCL bogaty w limfocyty T/histiocyty 3. Osobnik jest uważany za odpowiedniego kandydata (według oceny badacza) do terapii indukcyjnej z 6 cyklami immunochemioterapii R-CHOP-21.

   4. Pacjent ma stan sprawności (PS) 0-2 zgodnie ze skalą Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Pacjenci z PS ECOG równym 3 mogą być włączeni, jeśli obniżony PS jest wtórny wyłącznie do DLBCL, a nie do chorób współistniejących.

   5. Pacjent ma chorobę niskiego ryzyka zdefiniowaną jako wynik Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego (IPI) ≥ 3 (klasyfikacja wysokiego pośredniego lub wysokiego ryzyka) i ma IPI dostosowany do wieku zdefiniowany jako ≤ 60 punktacji IPI skorygowany do wieku równy 2 z podwyższonym LDH Są kwalifikowalne.

   6. Pacjent ma mierzalną chorobę w obrazowaniu przekrojowym za pomocą tomografii komputerowej (CT) z co najmniej jedną mierzalną zmianą (po biopsji) ≥ 2,0 cm w najdłuższym wymiarze.

   7. W ocenie Badacza pacjent musi być w stanie odpowiednio przejść oceny przesiewowe przed rozpoczęciem leczenia DLBCL.

   W przypadku pacjentów z guzami masywnymi, objawami B, chorobą uciskową, podwyższonym stężeniem bilirubiny z powodu chłoniaka, szybko postępującymi adenopatiami lub pogarszającym się stanem sprawności, leczenie przed fazą z zastosowaniem prednizonu w dawce do 100 mg/dobę lub równoważnej dawki przez maksymalnie 10 dni jest dozwolone przed rozpoczęciem okresu leczenia, według uznania Badacza. Okres wypłukiwania nie jest wymagany, jednak przed rozpoczęciem leczenia kortykosteroidami należy wykonać pozytronową tomografię emisyjną (PET), tomografię komputerową, biopsję guza (w razie potrzeby) i biopsję szpiku kostnego (w razie potrzeby).

   8. Centralne wyniki laboratoryjne uczestnika muszą spełniać następujące wymagania podczas badania przesiewowego: Transfuzje produktów krwiopochodnych i hematopoetyczne czynniki wzrostu nie mogą być wykorzystywane do spełnienia kryteriów kwalifikacyjnych. Próbek przesiewowych nie należy pobierać w ciągu 14 dni po otrzymaniu przez pacjenta transfuzji produktów krwiopochodnych lub czynników wzrostu.

   Jeśli konieczne jest pilne rozpoczęcie leczenia, a wyniki badań przesiewowych z centralnych laboratoriów nie są dostępne, wówczas wyniki z lokalnych laboratoriów mogą być wykorzystane do potwierdzenia kwalifikowalności. W takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z monitorem medycznym Celgene. Badacz nadal musi upewnić się, że próbki do laboratorium centralnego zostały pobrane przed podaniem badanego produktu i wysłaniem go do laboratorium centralnego.

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/mm3 (1,5 x 109/l), chyba że jest wtórna do rozległego zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka (tj. ≥ 50%), co wykazano w jednostronnej biopsji rdzeniowej szpiku kostnego wykonanej podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podpisaniem umowy ICF. W przypadku udokumentowanego rozległego zajęcia szpiku kostnego wymagana jest wartość ANC ≥ 1000 komórek/mm3 (1,0 x 109/l).

   2. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (100 x 109/l), chyba że jest wtórna do rozległego zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka (tj. ≥ 50%), co wykazano na podstawie jednostronnej biopsji rdzeniowej szpiku kostnego wykonanej podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podpisaniem ICF. W przypadku udokumentowanego rozległego zajęcia szpiku kostnego wymagana jest liczba płytek krwi ≥ 75 000/ mm3 (75 x 109/l).

   3. Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST/SGOT) lub alaninowej (ALT/SGPT) w surowicy ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN). W przypadku udokumentowanego zajęcia wątroby przez chłoniaka, ALT/SGPT i AST/SGOT muszą być ≤ 5,0 x GGN.

   4. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 2,0 mg/dl (34 μmol/l). W przypadku zespołu Gilberta lub udokumentowanego zajęcia wątroby lub trzustki przez chłoniaka, całkowite stężenie bilirubiny w surowicy musi wynosić ≤ 5,0 mg/dl (86 μmol/l).

   5. Obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.

   9. Uczestnik musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody (ICF) przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.

   10. Uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu.

   11. Do celów badań translacyjnych musi być dostępna wystarczająca ilość tkanki z diagnostycznej biopsji guza/węzłów chłonnych (pobranej w ciągu 2 miesięcy przed podpisaniem ICF) lub pacjent wyraża zgodę na poddanie się biopsji gruboigłowej lub biopsji nacinającej/wycinającej podczas badania przesiewowego.

   12. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP)1 muszą:

   1. Zgódź się na równoczesne stosowanie dwóch niezawodnych form antykoncepcji lub praktykowanie całkowitej abstynencji (Prawdziwa abstynencja jest dopuszczalna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki. Okresowa abstynencja [np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne] oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.) od kontaktów heteroseksualnych w następujących okresach związanych z tym badaniem: 1) przez co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem stosowania awadomidu (CC) -122); 2) podczas przyjmowania awadomidu (CC-122); 3) podczas przerw w podawaniu; oraz 4) przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki awadomidu (CC-122) zgodnie z Planem Zapobiegania Ciąży i Zarządzania Ryzykiem (PPRMP)

   2. Uzyskać potwierdzenie negatywnego wyniku wykonanego pod nadzorem medycznym testu ciążowego z moczu (lub surowicy) (o czułości co najmniej 25 mIU/ml) 10-14 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Drugi test ciążowy wykonany w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki IP również musi dać wynik ujemny przed podaniem IP.

      • Jeśli konieczne jest pilne leczenie i wymagane jest krótsze okno przesiewowe, należy natychmiast skontaktować się z monitorem medycznym

   13. Unikać zajścia w ciążę przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rytuksymabu lub zgodnie z lokalną drukiem informacyjnym rytuksymabu lub charakterystyką produktu leczniczego (ChPL); co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki jakiegokolwiek innego badanego leku.

   1. Zgodzić się na ciągłe wykonywanie testów ciążowych w trakcie badania, jak określono w PPRMP.

   14. Mężczyźni muszą:

   1. Praktykuj całkowitą abstynencję (Prawdziwa abstynencja jest dopuszczalna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna] oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.) lub zgoda na używanie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z ciężarną kobietą lub FCBP przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rytuksymabu.
   2. Zobowiązać się do nieoddawania nasienia lub nasienia przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rytuksymabu.

   15. Wszystkie przedmioty muszą:

   1. Zrozum, że awadomid (CC-122) może mieć potencjalne ryzyko teratogenne.
   2. Zobowiązać się do powstrzymania się od oddawania krwi podczas przyjmowania IP i przez co najmniej 28 dni po odstawieniu IP.
   3. Zgódź się nie udostępniać adresu IP innej osobie
   4. Być poinformowanym o środkach ostrożności w czasie ciąży i ryzyku narażenia płodu oraz wyrazić zgodę na wymagania Planu zapobiegania ciąży i zarządzania ryzykiem (PPRMP)

   16. Tester jest w stanie połykać tabletki.

   Kryteria wyłączenia:

   1. Uczestnik jest seropozytywny lub ma aktywną infekcję wirusową wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV):

   1. Antygen powierzchniowy HBV (HBsAg) dodatni
   2. Antygen powierzchniowy HBV (HBsAg) ujemny, przeciwciała powierzchniowe HBV (anty-HBs) dodatnie i/lub przeciwciała rdzeniowe HBV (anty-HBc) dodatnie i wykrywalne wirusowe DNA Osoby seropozytywne z powodu wcześniejszego szczepienia HBV kwalifikują się ( anty-HBs-dodatnie, anty-HBc-ujemne i HBsAg-ujemne).

   2. Wiadomo, że pacjent jest seropozytywny lub ma aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

   3. Wiadomo, że osobnik jest seropozytywny lub ma aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

   4. Uczestnik ma jakąkolwiek neuropatię > stopnia 1. 5. Uczestnik ma upośledzoną czynność serca lub klinicznie istotną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

   1. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
   2. Kompletna lewa gałąź pęczka Hisa lub blok dwuwiązkowy.
   3. Utrzymujące się lub klinicznie znaczące komorowe zaburzenia rytmu.
   4. Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.

   5. Wartość troponiny-T > 0,4 ​​ng/mL lub białko natriuretyczne typu B (BNP) > 300 pg/mL według oceny centralnego laboratorium Pacjenci z wyjściową troponiną-T > ULN lub BNP > 100 pg/mL kwalifikują się, ale muszą mieć ocenę kardiologiczną przed włączeniem do badania w celu oceny stanu wyjściowego i optymalizacji terapii kardioprotekcyjnej.

      Jeśli troponina-T nie jest zazwyczaj badana przez lokalne laboratorium, troponina-I może być użyta do potwierdzenia, że ​​pacjent spełnia kryteria kwalifikacji do badań przesiewowych. Próbkę z laboratorium centralnego należy jeszcze pobrać przed podaniem pierwszej dawki i przesłać do laboratorium centralnego. Podwyższona wartość odcięcia dla troponiny I będzie zależała od testu zastosowanego w ośrodku. Jeśli wyjściowa troponina I >GGN, pacjent musi odbyć konsultację kardiologiczną przed włączeniem i optymalizacją terapii kardioprotekcyjnej.

      W przypadku rozbieżności między testem troponiny-I a testem troponiny-T, test troponiny-T zostanie powtórzony.

   6. Tester potwierdził zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez DLBCL. Pacjenci zagrożeni zajęciem OUN według oceny badacza muszą otrzymać profilaktykę. W przypadku pacjentów z grupy ryzyka lub z objawami neurologicznymi podczas badania przesiewowego wymagane jest badanie w kierunku zajęcia ośrodkowego układu nerwowego.
   7. Uczestnik cierpi na jakiekolwiek istotne schorzenie, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub chorobę psychiczną, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu.
   8. Uczestnik ma jakikolwiek stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby uczestniczyć w badaniu.
   9. Tester cierpi na jakikolwiek stan, który utrudnia interpretację danych z badania.