Mejor abordaje en cáncer de ovario recurrente con cediranib-olaparib (BAROCCO)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes afectados por cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario de alto grado confirmado patológicamente.
2. Enfermedad recidivante/progresiva dentro de los 6 meses desde la última quimioterapia basada en platino (enfermedad refractaria/resistente al platino).
3. Cualquier línea de tratamiento (después de la primera).
4. Cualquier "última" línea de quimioterapia, incluido Paclitaxel, que debería haberse administrado al menos 6 meses antes del inicio del estudio.
5. Los pacientes deben ser mujeres > 18 años de edad.

6. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL y sin transfusiones de sangre en los 28 días previos al ingreso/aleatorización - Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   • Glóbulos blancos (WBC) > 3x109/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior normal institucional, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
   • Depuración de creatinina estimada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault ≥51 ml/min.
7. Estado funcional ECOG 0-1.
8. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.

9. Evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil (prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio, confirmada antes del tratamiento el día 1 o mujeres posmenopáusicas). El estado posmenopáusico se define como:

   • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
   • Niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
   • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año,
   • Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
   • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, las visitas programadas y los exámenes, incluido el seguimiento.
11. Al menos una lesión (medible según la definición de RECIST 1.1) que pueda evaluarse con precisión mediante tomografía computarizada o resonancia magnética con radiografía de tórax al inicio y en las visitas de seguimiento.
12. Estado de mutación BRCA1-2 conocido. En caso de que se desconozca el estado de BRCA, la prueba de BRCA debe realizarse antes de la aleatorización o, si no es factible, dentro del final del tratamiento del estudio.
13. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio. En caso de que los pacientes no puedan dar su consentimiento informado por escrito, es necesario que el sujeto o su representante legal firmen, pero en cualquier caso debe estar presente un testigo y firmar y fechar con la persona que otorga el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido Olaparib.
2. Tratamiento previo con Cediranib (se permite bevacizumab previo u otros fármacos antiangiogénicos)
3. Progresión previa a Paclitaxel semanal
4. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años
5. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia (excepto por razones paliativas), dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados). El paciente puede recibir bisfosfonatos para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
6. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con Olaparib es de 2 semanas.
7. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con Olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
8. Toxicidades persistentes (>=CTCAE grado 2) con la excepción de la alopecia, causada por una terapia anterior contra el cáncer.
9. ECG en reposo con QTc > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
10. Proteinuria superior a +1 en dos tiras reactivas consecutivas tomadas con no menos de 1 semana de diferencia, a menos que la proteína urinaria < 1,5 g en un período de 24 horas o la relación proteína/creatinina en orina < 1,5.
11. Antecedentes de hipertensión mal controlada o presión arterial en reposo >150/100 mmHg en presencia o ausencia de un régimen estable de tratamiento antihipertensivo (las mediciones se realizarán después de que el paciente haya estado en decúbito supino durante un mínimo de 5 minutos). Deben tomarse dos o más lecturas a intervalos de 2 minutos y promediarse. Si las dos primeras lecturas diastólicas difieren en más de 5 mmHg, se debe obtener y promediar una lectura adicional).
12. Transfusiones de sangre dentro de los 28 días anteriores al inicio del estudio.
13. Características sugestivas de síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda (MDS/AML) en frotis de sangre periférica.
14. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 28 días antes del tratamiento.
15. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
16. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 3 meses), compresión inestable de la médula espinal (sin tratamiento e inestable durante al menos 28 días antes del ingreso al estudio), síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en la TCAR o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
17. Pacientes incapaces de tragar medicamentos y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción del medicamento del estudio.
18. Mujeres lactantes.
19. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y están recibiendo terapia antiviral.
20. Pacientes con enfermedad hepática activa conocida (es decir, hepatitis B o C).
21. Pacientes con hipersensibilidad conocida a Olaparib, Cediranib o alguno de los excipientes de los productos.
22. Pacientes con hipersensibilidad conocida a Paclitaxel.
23. Pacientes con convulsiones no controladas.
24. Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal.
25. Gastrectomía previa.