Beste aanpak bij recidiverende eierstokkanker met Cediranib-Olaparib (BAROCCO)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten getroffen door pathologisch bevestigde hoogwaardige epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker.
2. Recidiverende/progressieve ziekte binnen 6 maanden na de laatste op platina gebaseerde chemotherapie (platinaresistente/refractaire ziekte).
3. Elke behandelingslijn (na de eerste).
4. Elke "laatste" chemotherapielijn, inclusief Paclitaxel, die ten minste 6 maanden vóór aanvang van de studie had moeten worden toegediend.
5. Patiënten moeten vrouwen > 18 jaar zijn.

6. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl en geen bloedtransfusies in de 28 dagen voorafgaand aan opname/randomisatie - Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Witte bloedcellen (WBC) > 3x109/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
   • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
   • Creatinineklaring geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking ≥51 ml/min.
7. ECOG-prestatiestatus 0-1.
8. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken.

9. Bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden (negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na studiebehandeling, bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1 of postmenopauzale vrouwen. Postmenopauzale status wordt gedefinieerd als:

   • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
   • LH- en FSH-waarden in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
   • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden,
   • Chemotherapie-geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
   • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
10. De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling, geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
11. Ten minste één laesie (meetbaar zoals gedefinieerd door RECIST 1.1) die nauwkeurig kan worden beoordeeld door middel van CT-scan of MRI met thoraxfoto's bij aanvang en vervolgbezoeken.
12. BRCA1-2 mutatiestatus bekend. In het geval dat de BRCA-status onbekend is, moet de BRCA-test worden uitgevoerd vóór de randomisatie of, indien niet mogelijk, binnen het einde van de studiebehandeling.
13. Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures. In het geval dat patiënten geen schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven, is het noodzakelijk dat de proefpersoon of wettelijke vertegenwoordiger tekent, maar in elk geval moet een getuige aanwezig zijn en ondertekenen en daten met de persoon die geïnformeerde toestemming geeft.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke eerdere behandeling met een PARP-remmer, inclusief Olaparib.
2. Voorafgaande behandeling met Cediranib (eerdere bevacizumab of andere antiangiogene geneesmiddelen zijn toegestaan)
3. Vorige progressie naar wekelijkse Paclitaxel
4. Patiënten met tweede primaire kanker, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar
5. Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen), binnen 2 weken na de laatste dosis voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen). De patiënt kan bisfosfonaten krijgen voor botmetastasen, voor en tijdens de studie, zolang deze minimaal 4 weken voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel zijn gestart.
6. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van Olaparib is 2 weken.
7. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met Olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
8. Aanhoudende toxiciteiten (>=CTCAE graad 2) met uitzondering van alopecia, veroorzaakt door eerdere kankertherapie.
9. Rust-ECG met QTc > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
10. Meer dan +1 proteïnurie op twee opeenvolgende dipsticks genomen met een tussenpoos van niet minder dan 1 week, tenzij eiwit in de urine < 1,5 g in een periode van 24 uur of eiwit/creatinine-ratio in de urine < 1,5.
11. Een voorgeschiedenis van slecht gecontroleerde hypertensie of bloeddruk in rust >150/100 mmHg in aanwezigheid of afwezigheid van een stabiel regime van antihypertensieve therapie (metingen worden uitgevoerd nadat de patiënt minimaal 5 minuten in rugligging heeft gelegen. Twee of meer metingen moeten met tussenpozen van 2 minuten worden uitgevoerd en het gemiddelde worden genomen. Als de eerste twee diastolische meetwaarden meer dan 5 mmHg verschillen, moet een extra meetwaarde worden verkregen en gemiddeld).
12. Bloedtransfusies binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek.
13. Kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie (MDS/AML) op uitstrijkjes van perifeer bloed.
14. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 28 dagen vóór de behandeling is begonnen.
15. Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
16. Patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een laag medisch risico lopen vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, onstabiele compressie van het ruggenmerg (onbehandeld en onstabiel gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek), vena cava superior syndroom, uitgebreide bilaterale longziekte op HRCT-scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
17. Patiënten die medicijnen niet kunnen slikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
18. Vrouwen die borstvoeding geven.
19. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en die antivirale therapie krijgen.
20. Patiënten met een bekende actieve leveraandoening (d.w.z. hepatitis B of C).
21. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor Olaparib, Cediranib of een van de hulpstoffen van de producten.
22. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor paclitaxel.
23. Patiënten met ongecontroleerde aanvallen.
24. Geschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie.
25. Eerdere gastrectomie.