Наилучший подход при рецидивирующем раке яичников с применением цедираниба и олапариба (BAROCCO)

Критерии включения:

1. Пациенты с патологически подтвержденным эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины.
2. Рецидив/прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после последней химиотерапии на основе препаратов платины (платинорезистентное/рефрактерное заболевание).
3. Любая линия лечения (после первой).
4. Любая «последняя» линия химиотерапии, включая паклитаксел, которая должна быть введена не менее чем за 6 месяцев до начала исследования.
5. Пациенты должны быть женщинами старше 18 лет.

6. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

   • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл и отсутствие переливаний крови в течение 28 дней до включения/рандомизации - Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   • Лейкоциты (WBC) > 3x109/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы для учреждения, если нет метастазов в печени, и в этом случае она должна быть ≤ 5x ULN
   • Клиренс креатинина оценивается по уравнению Кокрофта-Голта ≥51 мл/мин.
7. Состояние производительности ECOG 0-1.
8. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 16 недель.

9. Доказательства недетородного статуса для женщин детородного возраста (отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения, подтвержденный до начала лечения в 1-й день или у женщин в постменопаузе. Постменопаузальный статус определяется как:

   • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
   • Уровни ЛГ и ФСГ в постменопаузальном периоде у женщин моложе 50 лет
   • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад,
   • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом >1 года после последней менструации
   • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
10. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
11. По крайней мере одно поражение (поддающееся измерению в соответствии с RECIST 1.1), которое можно точно оценить с помощью КТ или МРТ с рентгенографией грудной клетки на исходном уровне и при последующих визитах.
12. Статус мутации BRCA1-2 известен. В случае, если статус BRCA неизвестен, тест на BRCA должен быть выполнен до рандомизации или, если это невозможно, в конце исследуемого лечения.
13. Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования. В случае, если пациенты не могут дать письменное информированное согласие, необходимо, чтобы субъект или законный представитель подписали, но в любом случае должен присутствовать свидетель и подписать и поставить дату с лицом, давшим информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая олапариб.
2. Предшествующее лечение цедиранибом (предыдущий прием бевацизумаба или других антиангиогенных препаратов разрешен)
3. Предыдущий переход на еженедельный паклитаксел
4. Пациенты со вторым первичным раком, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет
5. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию, лучевую терапию (кроме паллиативных целей), в течение 2 недель с момента последней дозы перед началом исследуемого лечения (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых препаратов). Пациент может получать бисфосфонаты при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения исследуемым препаратом.
6. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом лечения олапарибом составляет 2 недели.
7. Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом лечения олапарибом составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
8. Стойкая токсичность (>=CTCAE степени 2), за исключением алопеции, вызванной предшествующей противораковой терапией.
9. ЭКГ покоя с QTc> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT.
10. Протеинурия более +1 при двух последовательных тестах, взятых с интервалом не менее 1 недели, за исключением случаев, когда уровень белка в моче < 1,5 г за 24 часа или соотношение белок/креатинин в моче < 1,5.
11. Наличие в анамнезе плохо контролируемой артериальной гипертензии или артериального давления в покое >150/100 мм рт. ст. при наличии или отсутствии стабильного режима антигипертензивной терапии (измерения будут проводиться после того, как пациент полежит в течение как минимум 5 минут). Следует снять два или более показаний с 2-минутными интервалами и усреднить их. Если первые два диастолических показателя различаются более чем на 5 мм рт. ст., то необходимо получить дополнительное показание и усреднить его).
12. Переливание крови в течение 28 дней до начала исследования.
13. Признаки, указывающие на миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз (МДС/ОМЛ) в мазке периферической крови.
14. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 28 дней до начала лечения.
15. Серьезная операция в течение 4 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
16. Пациенты с низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, нестабильную компрессию спинного мозга (нелеченную и нестабильную в течение как минимум 28 дней до включения в исследование), синдром верхней полой вены, обширное двустороннее поражение легких. на сканирование HRCT или любое психическое расстройство, которое запрещает получение информированного согласия.
17. Пациенты, которые не могут глотать лекарства, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
18. Кормящие женщины.
19. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и получают противовирусную терапию.
20. Пациенты с известным активным заболеванием печени (например, гепатитом В или С).
21. Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу, цедиранибу или любому из вспомогательных веществ продуктов.
22. Пациенты с известной гиперчувствительностью к паклитакселу.
23. Пациенты с неконтролируемыми судорогами.
24. Анамнез брюшной фистулы или перфорации желудочно-кишечного тракта.
25. Предыдущая гастрэктомия.