Melhor Abordagem em Câncer de Ovário Recorrente com Cediranibe-Olaparibe (BAROCCO)

Critério de inclusão:

1. Pacientes afetados por câncer epitelial de ovário, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário de alto grau patologicamente confirmado.
2. Doença recidivante/progressiva dentro de 6 meses desde a última quimioterapia à base de platina (doença resistente/refratária à platina).
3. Qualquer linha de tratamento (após a primeira).
4. Qualquer "última" linha de quimioterapia, incluindo Paclitaxel, que deveria ter sido administrada pelo menos 6 meses antes do início do estudo.
5. Os pacientes devem ser mulheres > 18 anos de idade.

6. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL e sem transfusões de sangue nos 28 dias anteriores à entrada/randomização - Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Glóbulos brancos (WBC) > 3x109/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal institucional (LSN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x Limite Superior do Normal institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
   • Depuração de creatinina estimada pela equação de Cockcroft-Gault ≥51 mL/min,.
7. Status de desempenho ECOG 0-1.
8. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas.

9. Evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar (urina ou teste de gravidez sérico negativo dentro de 28 dias após o tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento no dia 1 ou mulheres pós-menopáusicas. O estado pós-menopausa é definido como:

   • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
   • Níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
   • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás,
   • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
   • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
10. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento, consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
11. Pelo menos uma lesão (mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1) que pode ser avaliada com precisão por tomografia computadorizada ou ressonância magnética com radiografia de tórax na linha de base e visitas de acompanhamento.
12. Status da mutação BRCA1-2 conhecido. Em caso de status de BRCA desconhecido, o teste de BRCA deve ser realizado antes da randomização ou, se não for viável, no final do tratamento do estudo.
13. Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo. No caso de pacientes impossibilitados de dar o consentimento informado por escrito, é necessário que o sujeito ou representante legal assine, mas em qualquer caso uma testemunha deve estar presente e assinar e datar com a pessoa que deu o consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP, incluindo Olaparib.
2. Tratamento prévio com Cediranibe (bevacizumabe anterior ou outros medicamentos antiangiogênicos são permitidos)
3. Progressão prévia para Paclitaxel semanal
4. Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos
5. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica, radioterapia (exceto por motivos paliativos), dentro de 2 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados). O paciente pode receber bisfosfonatos para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento com a droga do estudo.
6. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o Olaparib é de 2 semanas.
7. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
8. Toxicidades persistentes (>=CTCAE grau 2) com exceção de alopecia, causada por terapia de câncer anterior.
9. ECG de repouso com QTc > 470 mseg em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
10. Proteinúria maior que +1 em duas tiras reagentes consecutivas tomadas com pelo menos 1 semana de intervalo, a menos que proteína urinária < 1,5 g em um período de 24 horas ou relação proteína/creatinina na urina < 1,5.
11. Uma história de hipertensão mal controlada ou pressão arterial em repouso > 150/100 mmHg na presença ou ausência de um regime estável de terapia anti-hipertensiva (as medições serão feitas após o paciente estar em repouso supino por no mínimo 5 minutos. Duas ou mais leituras devem ser feitas em intervalos de 2 minutos e calculada a média. Se as duas primeiras leituras diastólicas diferirem em mais de 5 mmHg, uma leitura adicional deve ser obtida e calculada a média).
12. Transfusões de sangue dentro de 28 dias antes do início do estudo.
13. Características sugestivas de síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda (MDS/AML) no esfregaço de sangue periférico.
14. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteróides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 28 dias antes do tratamento.
15. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
16. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), compressão instável da medula espinhal (não tratada e instável por pelo menos 28 dias antes da entrada no estudo), síndrome da veia cava superior, doença pulmonar bilateral extensa na TCAR ou qualquer transtorno psiquiátrico que proíba a obtenção do consentimento informado.
17. Pacientes incapazes de engolir medicamentos e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento do estudo.
18. Mulheres que amamentam.
19. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e estão recebendo terapia antiviral.
20. Pacientes com doença hepática ativa conhecida (ou seja, hepatite B ou C).
21. Doentes com hipersensibilidade conhecida ao olaparib, cediranib ou a qualquer um dos excipientes dos produtos.
22. Doentes com hipersensibilidade conhecida ao Paclitaxel.
23. Pacientes com convulsões descontroladas.
24. História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal.
25. Gastrectomia prévia.