Bester Ansatz bei rezidivierendem Eierstockkrebs mit Cediranib-Olaparib (BAROCCO)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit pathologisch bestätigtem hochgradigem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs.
2. Rezidivierende/progressive Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der letzten platinbasierten Chemotherapie (platinresistente/refraktäre Erkrankung).
3. Jede Behandlungslinie (nach der ersten).
4. Jede „letzte“ Chemotherapielinie, einschließlich Paclitaxel, die mindestens 6 Monate vor Beginn der Studie verabreicht worden sein sollte.
5. Die Patienten müssen Frauen > 18 Jahre sein.

6. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl und keine Bluttransfusionen in den 28 Tagen vor Eintritt/Randomisierung – Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3x109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
   • Kreatinin-Clearance geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Gleichung ≥51 ml/min.
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
8. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.

9. Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter (negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung, bestätigt vor der Behandlung an Tag 1 oder postmenopausale Frauen. Der postmenopausale Status ist definiert als:

   • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
   • LH- und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
   • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr,
   • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
   • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
10. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung, der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
11. Mindestens eine Läsion (messbar gemäß RECIST 1.1), die durch CT-Scan oder MRT mit Röntgen-Thorax zu Studienbeginn und bei Nachsorgeuntersuchungen genau beurteilt werden kann.
12. BRCA1-2-Mutationsstatus bekannt. Bei unbekanntem BRCA-Status muss der BRCA-Test vor der Randomisierung oder, falls nicht möglich, am Ende der Studienbehandlung durchgeführt werden.
13. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren. Im Falle von Patienten, die nicht in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, muss der Proband oder gesetzliche Vertreter unterschreiben, aber in jedem Fall muss ein Zeuge anwesend sein und mit der Person, die die Einverständniserklärung erteilt, unterschreiben und datieren.

Ausschlusskriterien:

1. Jede frühere Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib.
2. Vorherige Behandlung mit Cediranib (vorheriges Bevacizumab oder andere antiangiogene Medikamente sind erlaubt)
3. Vorherige Umstellung auf wöchentliches Paclitaxel
4. Patienten mit sekundärem Primärtumor, außer: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre
5. Patienten, die eine systemische Chemotherapie, Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis vor der Studienbehandlung (oder einem längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe) erhalten. Der Patient kann vor und während der Studie Bisphosphonate gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament begonnen wurden.
6. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
7. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
8. Anhaltende Toxizitäten (>=CTCAE-Grad 2) mit Ausnahme von Alopezie, verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie.
9. Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
10. Größer als +1 Proteinurie bei zwei aufeinanderfolgenden Teststäbchen, die im Abstand von mindestens 1 Woche eingenommen wurden, es sei denn, Protein im Urin < 1,5 g in einem Zeitraum von 24 Stunden oder Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin < 1,5.
11. Anamnestische schlecht kontrollierte Hypertonie oder Ruheblutdruck > 150/100 mmHg in Gegenwart oder Abwesenheit einer stabilen antihypertensiven Therapie (Messungen werden durchgeführt, nachdem der Patient mindestens 5 Minuten in Rückenlage ruht). Zwei oder mehr Messungen sollten in 2-Minuten-Intervallen vorgenommen und gemittelt werden. Weichen die ersten beiden diastolischen Messwerte um mehr als 5 mmHg voneinander ab, sollte ein weiterer Messwert ermittelt und gemittelt werden).
12. Bluttransfusionen innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn.
13. Merkmale, die auf ein myelodysplastisches Syndrom oder akute myeloische Leukämie (MDS/AML) im peripheren Blutausstrich hindeuten.
14. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 28 Tage vor der Behandlung begonnen wurde.
15. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
16. Patienten, bei denen aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion ein geringes medizinisches Risiko besteht. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, instabile Rückenmarkskompression (unbehandelt und instabil für mindestens 28 Tage vor Studienbeginn), Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung bei einem HRCT-Scan oder einer psychiatrischen Störung, die die Einholung einer Einverständniserklärung verbietet.
17. Patienten, die Medikamente nicht schlucken können, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
18. Stillende Frauen.
19. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf das Humane Immunschwächevirus (HIV) sind und eine antivirale Therapie erhalten.
20. Patienten mit bekannter aktiver Lebererkrankung (d. h. Hepatitis B oder C).
21. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib, Cediranib oder einen der sonstigen Bestandteile der Produkte.
22. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Paclitaxel.
23. Patienten mit unkontrollierten Anfällen.
24. Geschichte der Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation.
25. Vorherige Gastrektomie.