Meilleure approche dans le cancer de l'ovaire récurrent avec Cediranib-Olaparib (BAROCCO)

Critère d'intégration:

1. Patients atteints d'un cancer épithélial de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif confirmé pathologiquement.
2. Maladie en rechute/progressive dans les 6 mois suivant la dernière chimiothérapie à base de platine (maladie résistante/réfractaire au platine).
3. Toute ligne de traitement (après la première).
4. Toute "dernière" ligne de chimiothérapie, y compris Paclitaxel, qui aurait dû être administrée au moins 6 mois avant le début de l'étude.
5. Les patients doivent être des femmes > 18 ans.

6. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

   • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL et aucune transfusion sanguine dans les 28 jours précédant l'entrée/randomisation - Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Globules blancs (WBC) > 3x109/L
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
   • Clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ≥51 mL/min,.
7. Statut de performance ECOG 0-1.
8. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.

9. Preuve de l'état de non-procréation pour les femmes en âge de procréer (test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude, confirmé avant le traitement le jour 1 ou les femmes ménopausées. Le statut post-ménopausique est défini comme :

   • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
   • Niveaux de LH et FSH dans la gamme post-ménopausique pour les femmes de moins de 50 ans
   • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an,
   • Ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles
   • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
10. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement, les visites programmées et les examens, y compris le suivi.
11. Au moins une lésion (mesurable telle que définie par RECIST 1.1) qui peut être évaluée avec précision par tomodensitométrie ou IRM avec radiographie pulmonaire au départ et lors des visites de suivi.
12. Statut mutationnel BRCA1-2 connu. En cas de statut BRCA inconnu, le test BRCA doit être effectué avant la randomisation ou, si cela n'est pas possible, à la fin du traitement de l'étude.
13. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude. En cas de patients incapables de donner un consentement éclairé écrit, il est nécessaire de faire signer le sujet ou le représentant légal, mais dans tous les cas, un témoin doit être présent et signer et dater avec la personne qui donne le consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris Olaparib.
2. Traitement antérieur par Cediranib (le bevacizumab antérieur ou d'autres médicaments anti-angiogéniques sont autorisés)
3. Progression antérieure vers le Paclitaxel hebdomadaire
4. Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans
5. Patients recevant toute chimiothérapie systémique, radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), dans les 2 semaines suivant la dernière dose avant le traitement à l'étude (ou une période plus longue en fonction des caractéristiques définies des agents utilisés). Le patient peut recevoir des bisphosphonates pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement avec le médicament à l'étude.
6. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer Olaparib est de 2 semaines.
7. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer Olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
8. Toxicités persistantes (>= CTCAE grade 2) à l'exception de l'alopécie, causée par un traitement anticancéreux antérieur.
9. ECG de repos avec QTc > 470 msec sur 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
10. Protéinurie supérieure à +1 sur deux bandelettes réactives consécutives prises à au moins 1 semaine d'intervalle, sauf si les protéines urinaires sont < 1,5 g sur une période de 24 heures ou si le rapport protéines/créatinine urinaires est < 1,5.
11. Antécédents d'hypertension mal contrôlée ou de pression artérielle au repos > 150/100 mmHg en présence ou en l'absence d'un régime stable de traitement antihypertenseur (les mesures seront effectuées après que le patient se soit reposé en décubitus dorsal pendant au moins 5 minutes. Deux lectures ou plus doivent être prises à des intervalles de 2 minutes et moyennées. Si les deux premières lectures diastoliques diffèrent de plus de 5 mmHg, alors une lecture supplémentaire doit être obtenue et moyennée).
12. Transfusions sanguines dans les 28 jours précédant le début de l'étude.
13. Caractéristiques évocatrices d'un syndrome myélodysplasique ou d'une leucémie myéloïde aiguë (MDS/AML) sur le frottis sanguin périphérique.
14. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 28 jours avant le traitement.
15. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
16. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), une compression instable de la moelle épinière (non traitée et instable pendant au moins 28 jours avant l'entrée à l'étude), un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale étendue sur le scanner HRCT ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
17. Patients incapables d'avaler des médicaments et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
18. Femmes qui allaitent.
19. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et qui reçoivent un traitement antiviral.
20. Patients atteints d'une maladie hépatique active connue (c.-à-d., hépatite B ou C).
21. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib, au cédiranib ou à l'un des excipients des produits.
22. Patients présentant une hypersensibilité connue au Paclitaxel.
23. Patients souffrant de crises incontrôlées.
24. Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale.
25. Gastrectomie préalable.