Bästa tillvägagångssättet vid återkommande-äggstockscancer-med Cediranib-Olaparib (BAROCCO)

Inklusionskriterier:

1. Patienter som drabbats av patologiskt bekräftad höggradig epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer.
2. Återfall/progressiv sjukdom inom 6 månader från senaste platinabaserad kemoterapi (platinaresistent/refraktär sjukdom).
3. Vilken behandlingslinje som helst (efter den första).
4. Varje "sista" kemoterapilinje, inklusive paklitaxel, som borde ha administrerats minst 6 månader innan studien börjar.
5. Patienterna måste vara kvinnor > 18 år.

6. Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL och inga blodtransfusioner under de 28 dagarna före inträde/randomisering - Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Vita blodkroppar (WBC) > 3x109/L
   • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
   • ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns, såvida inte levermetastaser finns i vilket fall det måste vara ≤ 5 x ULN
   • Kreatininclearance uppskattat med Cockcroft-Gaults ekvation ≥51 mL/min.
7. ECOG prestandastatus 0-1.
8. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor.

9. Bevis på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder (negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandling, bekräftat före behandling dag 1 eller postmenopausala kvinnor. Postmenopausal status definieras som:

   • Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
   • LH- och FSH-nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år
   • Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för mer än 1 år sedan,
   • Kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
   • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
10. Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling, schemalagda besök och undersökningar inklusive uppföljning.
11. Minst en lesion (mätbar enligt definitionen av RECIST 1.1) som kan bedömas korrekt med CT-skanning eller MRT med lungröntgen vid baslinjen och uppföljningsbesök.
12. BRCA1-2 mutationsstatus känd. Om BRCA-status är okänd måste BRCA-testet utföras före randomiseringen eller, om det inte är möjligt, i slutet av studiebehandlingen.
13. Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer. I fall av patienter som inte kan ge skriftligt informerat samtycke, är nödvändigt att ha subjektet eller juridiskt ombud underteckna, men i alla fall måste ett vittne vara närvarande och underteckna och datera med den som ger informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. All tidigare behandling med en PARP-hämmare, inklusive Olaparib.
2. Tidigare behandling med Cediranib (tidigare bevacizumab eller andra antiangiogena läkemedel är tillåtna)
3. Tidigare progression till paklitaxel varje vecka
4. Patienter med andra primär cancer, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen eller andra solida tumörer kurativt behandlade utan tecken på sjukdom i ≥ 5 år
5. Patienter som får någon systemisk kemoterapi, strålbehandling (förutom av palliativa skäl), inom 2 veckor från den sista dosen före studiebehandlingen (eller en längre period beroende på de definierade egenskaperna hos de medel som används). Patienten kan få bisfosfonater för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling med studieläkemedlet.
6. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan Olaparib påbörjas är 2 veckor.
7. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av Olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
8. Ihållande toxicitet (>=CTCAE grad 2) med undantag för alopeci, orsakad av tidigare cancerbehandling.
9. Vilo-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
10. Mer än +1 proteinuri på två på varandra följande mätstickor som tas med minst 1 veckas mellanrum om inte urinprotein < 1,5 g under en 24-timmarsperiod eller urinprotein/kreatininförhållande < 1,5.
11. En historia av dåligt kontrollerad hypertoni eller viloblodtryck >150/100 mmHg i närvaro eller frånvaro av en stabil regim av antihypertensiv terapi (mätningar kommer att göras efter att patienten har vilat liggande i minst 5 minuter. Två eller fler avläsningar ska göras med 2 minuters intervall och beräknas i medeltal. Om de två första diastoliska avläsningarna skiljer sig med mer än 5 mmHg, bör ytterligare en avläsning erhållas och medelvärdet beräknas).
12. Blodtransfusioner inom 28 dagar före studiestart.
13. Funktioner som tyder på myelodysplastiskt syndrom eller akut myeloid leukemi (MDS/AML) på perifert blodutstryk.
14. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 28 dagar före behandling.
15. En större operation inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
16. Patienter som anses ha låg medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, instabil ryggmärgskompression (obehandlad och instabil i minst 28 dagar före studiestart), vena cava superior syndrom, omfattande bilateral lungsjukdom på HRCT-skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
17. Patienter som inte kan svälja mediciner och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
18. Ammande kvinnor.
19. Immunsupprimerade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV) och som får antiviral terapi.
20. Patienter med känd aktiv leversjukdom (d.v.s. hepatit B eller C).
21. Patienter med känd överkänslighet mot Olaparib, Cediranib eller något av hjälpämnena i produkten.
22. Patienter med känd överkänslighet mot paklitaxel.
23. Patienter med okontrollerade anfall.
24. Historik med bukfistel eller perforering i mag-tarmkanalen.
25. Tidigare gastrectomy.