Beste tilnærming ved tilbakevendende-ovariekreft-med Cediranib-Olaparib (BAROCCO)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter rammet av patologisk bekreftet høygradig epitelial ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft.
2. Tilbakefallende/progressiv sykdom innen 6 måneder fra siste platinabasert kjemoterapi (platinaresistent/refraktær sykdom).
3. Enhver behandlingslinje (etter den første).
4. Enhver "siste" kjemoterapilinje, inkludert Paclitaxel, som burde vært administrert minst 6 måneder før studiestart.
5. Pasienter må være kvinner > 18 år.

6. Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL og ingen blodtransfusjoner i løpet av de 28 dagene før inntreden/randomisering - Absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hvite blodlegemer (WBC) > 3x109/L
   • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
   • ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense, med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN
   • Kreatininclearance estimert ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen ≥51 mL/min.
7. ECOG ytelsesstatus 0-1.
8. Pasienter må ha forventet levealder ≥ 16 uker.

9. Bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder (negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling, bekreftet før behandling på dag 1 eller postmenopausale kvinner. Postmenopausal status er definert som:

   • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
   • LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50 år
   • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden,
   • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
   • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
10. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling, planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
11. Minst én lesjon (målbar som definert av RECIST 1.1) som kan vurderes nøyaktig ved CT-skanning eller MR med røntgen thorax ved baseline og oppfølgingsbesøk.
12. BRCA1-2 mutasjonsstatus kjent. I tilfelle BRCA-status ukjent, må BRCA-testen utføres før randomiseringen eller, hvis det ikke er mulig, innen slutten av studiebehandlingen.
13. Gi informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer. Ved pasienter som ikke kan gi skriftlig informert samtykke, er det nødvendig å ha subjektet eller juridisk representant signere, men uansett må et vitne være tilstede og signere og date med den som gir informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Eventuell tidligere behandling med en PARP-hemmer, inkludert Olaparib.
2. Tidligere behandling med Cediranib (tidligere bevacizumab eller andre antiangiogene legemidler er tillatt)
3. Tidligere progresjon til ukentlig paklitaksel
4. Pasienter med andre primærkreft, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≥ 5 år
5. Pasienter som får systemisk kjemoterapi, strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), innen 2 uker fra siste dose før studiebehandling (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes). Pasienten kan få bisfosfonater for benmetastaser før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling med studiemedisin.
6. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av Olaparib er 2 uker.
7. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før behandling med Olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
8. Vedvarende toksisitet (>=CTCAE grad 2) med unntak av alopecia, forårsaket av tidligere kreftbehandling.
9. Hvile-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
10. Mer enn +1 proteinuri på to påfølgende peilepinner tatt med minst 1 ukes mellomrom med mindre urinprotein < 1,5 g i en 24-timers periode eller urinprotein/kreatinin-forhold < 1,5.
11. En historie med dårlig kontrollert hypertensjon eller hvileblodtrykk >150/100 mmHg i nærvær eller fravær av et stabilt regime med antihypertensiv terapi (målinger vil bli foretatt etter at pasienten har ligget på rygg i minst 5 minutter. To eller flere avlesninger bør tas med 2-minutters intervaller og beregne gjennomsnittet. Hvis de to første diastoliske avlesningene avviker med mer enn 5 mmHg, bør en ekstra avlesning oppnås og gjennomsnittsberegnes).
12. Blodoverføring innen 28 dager før studiestart.
13. Funksjoner som tyder på myelodysplastisk syndrom eller akutt myeloid leukemi (MDS/AML) på utstryk av perifert blod.
14. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 28 dager før behandling.
15. Større operasjon innen 4 uker etter oppstart av studiebehandlingen, og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
16. Pasienter som vurderes å ha lav medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ustabil ryggmargskompresjon (ubehandlet og ustabil i minst 28 dager før studiestart), superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesykdom på HRCT-skanning eller enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke.
17. Pasienter som ikke kan svelge medisiner og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
18. Ammende kvinner.
19. Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV) og som mottar antiviral terapi.
20. Pasienter med kjent aktiv leversykdom (dvs. hepatitt B eller C).
21. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor Olaparib, Cediranib eller noen av hjelpestoffene i produktene.
22. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor paklitaksel.
23. Pasienter med ukontrollerte anfall.
24. Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforering.
25. Tidligere gastrektomi.