Miglior approccio nel cancro ovarico ricorrente con Cediranib-Olaparib (BAROCCO)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti affetti da carcinoma ovarico epiteliale di alto grado, delle tube di Falloppio o peritoneale primario patologicamente confermato.
2. Malattia recidivante/progressiva entro 6 mesi dall'ultima chemioterapia a base di platino (malattia resistente al platino/refrattaria).
3. Qualsiasi linea di trattamento (dopo la prima).
4. Qualsiasi "ultima" linea di chemioterapia, incluso Paclitaxel, che avrebbe dovuto essere somministrato almeno 6 mesi prima dell'inizio dello studio.
5. I pazienti devono essere donne > 18 anni di età.

6. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL e nessuna trasfusione di sangue nei 28 giorni precedenti l'ingresso/randomizzazione - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Globuli bianchi (WBC) > 3x109/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore normale istituzionale, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5x ULN
   • Clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault ≥51 ml/min.
7. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
8. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.

9. Evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile (test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il giorno 1 o donne in postmenopausa. Lo stato postmenopausale è definito come:

   • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
   • Livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
   • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa,
   • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
   • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
10. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
11. Almeno una lesione (misurabile come definito da RECIST 1.1) che può essere accuratamente valutata mediante TAC o risonanza magnetica con radiografia del torace al basale e visite di follow-up.
12. Stato di mutazione BRCA1-2 noto. In caso di stato BRCA sconosciuto, il test BRCA deve essere eseguito prima della randomizzazione o, se non fattibile, entro la fine del trattamento in studio.
13. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. In caso di pazienti impossibilitati a dare il consenso informato scritto, è necessario far firmare il soggetto o il legale rappresentante, ma in ogni caso deve essere presente un testimone e firmare e datare con la persona che fornisce il consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso Olaparib.
2. Precedente trattamento con Cediranib (sono consentiti precedenti bevacizumab o altri farmaci antiangiogenici)
3. Precedente progressione a Paclitaxel settimanale
4. Pazienti con secondo tumore primario, eccetto: tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni
5. - Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per motivi palliativi), entro 2 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati). Il paziente può ricevere bifosfonati per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
6. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare Olaparib è di 2 settimane.
7. Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare Olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
8. Tossicità persistenti (>=CTCAE grado 2) con l'eccezione dell'alopecia, causata da precedente terapia antitumorale.
9. ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
10. Proteinuria superiore a +1 su due strisce reattive consecutive prelevate a non meno di 1 settimana di distanza a meno che proteine ​​urinarie < 1,5 g in un periodo di 24 ore o rapporto proteine/creatinina urinarie < 1,5.
11. Una storia di ipertensione scarsamente controllata o pressione sanguigna a riposo> 150/100 mmHg in presenza o in assenza di un regime stabile di terapia antipertensiva (le misurazioni verranno effettuate dopo che il paziente è stato a riposo supino per un minimo di 5 minuti. Due o più letture devono essere prese a intervalli di 2 minuti e calcolate la media. Se le prime due letture diastoliche differiscono di oltre 5 mmHg, è necessario ottenere un'ulteriore lettura e calcolarne la media).
12. Trasfusioni di sangue entro 28 giorni prima dell'inizio dello studio.
13. Caratteristiche suggestive di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta (MDS/LMA) sullo striscio di sangue periferico.
14. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati iniziati almeno 28 giorni prima del trattamento.
15. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
16. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, di una malattia sistemica non maligna o di un'infezione attiva e non controllata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, recente (entro 3 mesi) infarto del miocardio, compressione instabile del midollo spinale (non trattata e instabile per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio), sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale estesa sulla scansione HRCT o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
17. Pazienti incapaci di deglutire farmaci e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
18. Donne che allattano.
19. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e stanno ricevendo una terapia antivirale.
20. Pazienti con malattia epatica attiva nota (ad es. epatite B o C).
21. Pazienti con nota ipersensibilità a Olaparib, Cediranib o ad uno qualsiasi degli eccipienti dei prodotti.
22. Pazienti con nota ipersensibilità al paclitaxel.
23. Pazienti con crisi epilettiche incontrollate.
24. Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale.
25. Precedente gastrectomia.