Estudio de la Combinación de CM082 con JS001 en Pacientes con Melanoma Mucoso Avanzado.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de recidiva tras cirugía, resección inoperable o metástasis de melanoma mucinoso avanzado (período III/IV).
• No ha recibido ningún medicamento antitumoral sistémico (se requiere terapia adyuvante o neoadyuvante previa, pero el tratamiento debe completarse durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio, y todos los eventos de toxicidad relacionados han regresado a la normalidad o no más). que el Grado I de CTCAE 4.03, excepto para la caída del cabello).
• Puntuación de estado de desempeño del Grupo Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Todos los pacientes deben proporcionar muestras de tejido tumoral (preferiblemente muestras de tejido fresco) para el análisis de expresión de PD-L1 antes de la inscripción.
• Hay al menos una lesión medible según el estándar RECIST 1.1 y la lesión no ha recibido radioterapia.
• Los pacientes pueden tener antecedentes de metástasis cerebral/mesis, pero deben someterse a un tratamiento tópico (cirugía/radioterapia) y estar clínicamente estables durante al menos 3 meses antes del inicio del estudio. Si se han utilizado orticosteroides anteriormente, se deben suspender durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

• El nivel de función de los órganos debe cumplir con los siguientes requisitos (7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio):

  • Médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L, hemoglobina (HB) ≥ 9 g/dL (sin transfusión de sangre ni recepción de hemoderivados en los 14 días anteriores a la detección);
  • Hígado: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5*ULN (si se permiten metástasis hepáticas, AST, ALT) ≤ 5 *LSN) ;
  • Creatinina sérica ≤ 1,5*LSN y aclaramiento de creatinina endógena ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
  • Se pueden inscribir pacientes hipertensos bien controlados;
  • Razón internacional normalizada (INR), tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 *LSN para pacientes que no han recibido tratamiento anticoagulante; los pacientes que reciben terapia anticoagulante deben ser tratados dentro de los requisitos de la etiqueta
  • Proteína en orina ≤ 1+, si proteína en orina > 1+, se requiere una medición de proteína en orina de 24 horas, cuya cantidad total necesita ≤ 1 gramo;
  • FT3, FT4, TSH normal o anormal no tiene importancia clínica;
  • La función del corazón es normal, es decir, el electrocardiograma es normal o anormal no tiene significado clínico. La ecocardiografía muestra que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es superior al 50%.
• Los resultados de la prueba de embarazo en suero deben ser negativos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco de prueba para mujeres en edad fértil; los hombres fértiles o las mujeres con riesgo de embarazo deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el ensayo (p. ej., anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, libido controlada o método anticonceptivo de barrera combinado con espermicida), y continuar la anticoncepción durante 12 meses después del final del tratamiento.
• Capacidad para comprender la naturaleza de este ensayo y dar su consentimiento informado por escrito. Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos del ensayo y de seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido previamente terapia anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o terapia VEGFR TKI.
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento antitumoral
• Pacientes que participaron o estaban participando en otros ensayos clínicos de fármacos/terapias en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes que recibieron una cirugía grande dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco de prueba o que no se recuperaron de los efectos secundarios de esta operación, recibieron vacunación viva o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco de prueba y radioterapia se realizó dentro de 2 semanas.

En los últimos 5 años, ha habido antecedentes de tumores malignos distintos del melanoma mucoso, excepto el carcinoma basocelular de piel curado, el carcinoma cutáneo de células escamosas, el cáncer de próstata temprano y el carcinoma in situ de cuello uterino.

• Los factores estimulantes hematopoyéticos se recibieron dentro de la semana anterior a la primera dosis del fármaco del estudio, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y la eritropoyetina.
• Los resultados de la prueba de anticuerpos contra el VIH o de anticuerpos contra Treponema pallidum son positivos.
• Si HBsAg o HBcAb es positivo, se debe analizar el ADN del VHB. Se debe excluir a los pacientes si la medición está por encima del límite superior del rango normal. Si el anticuerpo del VHC es positivo, se debe analizar el ADN del VHC. Se debe excluir a los pacientes si la medición es por encima del límite superior del rango normal.
• Aquellos que se sabe que son alérgicos a los medicamentos de anticuerpos monoclonales PD-1 humanizados recombinantes y sus componentes; aquellos que se sabe que son alérgicos a CM-082 y cualquiera de sus excipientes.
• Gran cantidad de ascitis pleural o con síntomas clínicos y que requieren tratamiento sintomático.
• Enfermedad pulmonar activa (p. ej., neumonía intersticial, neumonía, enfermedad pulmonar obstructiva, asma) o antecedentes de tuberculosis activa.

• Tiene algún problema clínico fuera de control, incluidos, entre otros, los siguientes:

  • Infección persistente o activa (grave);
  • Hipertensión que no se controla de manera efectiva (la presión arterial dura más de 150/90 mmHg);
  • Diabetes que no se controla de manera efectiva;
  • Enfermedad cardíaca, definida como insuficiencia cardíaca congestiva de grado III/IV o bloqueo cardíaco definido por la New York Heart Association
  • Tener antecedentes o sospecha de tener una enfermedad autoinmune; Tener antecedentes de cualquier tipo de enfermedad que requiera tratamiento con esteroides/inmunosupresores, tales como: inflamación pituitaria, colitis, hepatitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, etc.;

  • La siguiente situación ocurrió dentro de los 6 meses antes de la primera dosis:

    • Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar;
    • infarto de miocardio;
    • arritmia o angina grave o inestable;
    • intervención coronaria percutánea, síndrome coronario agudo, injerto de derivación de arteria coronaria;
    • Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio y embolia cerebral.
• El paciente tiene cualquier condición que afecte la deglución del fármaco, así como cualquier condición que afecte el curso del tratamiento (absorción, distribución, metabolismo o excreción) del fármaco de prueba, incluido cualquier tipo de resección gastrointestinal o antecedentes quirúrgicos.
• Haber recibido un trasplante de células madre o un trasplante de órgano.
• Tiene antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas que no puede dejar o tiene antecedentes de trastornos mentales.
• Pacientes que necesiten usar durante el estudio o hayan usado los siguientes medicamentos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis: inhibidor fuerte o inductor fuerte de CYP3A4; warfarina o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina.
• El investigador juzga otras enfermedades médicas graves, agudas o crónicas o anormalidades de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con el estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados.
• El investigador juzgó que el cumplimiento del paciente era deficiente o que había otras condiciones que no eran adecuadas para el ensayo.