Badanie połączenia CM082 z JS001 u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem błony śluzowej.

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie nawrotu po operacji, resekcji nieoperacyjnej lub przerzutu zaawansowanego czerniaka śluzowego (okres III/IV).
• Nie otrzymał żadnego ogólnoustrojowego leku przeciwnowotworowego (wcześniej wymagana jest terapia adiuwantowa lub neoadiuwantowa, ale leczenie powinno być zakończone na co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku, a wszystkie powiązane zdarzenia toksyczne powróciły do ​​normy lub ustąpiły niż stopień I wg CTCAE 4.03, z wyjątkiem wypadania włosów).
• Wynik Statusu wydajności Wschodniej Grupy Spółdzielczej (ECOG) 0 lub 1.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
• Przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci powinni dostarczyć próbki tkanek guza (najlepiej świeże) do analizy ekspresji PD-L1.
• Istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie ze standardem RECIST 1.1 i zmiana nie została poddana radioterapii.
• Pacjenci mogą mieć w wywiadzie przerzuty do mózgu/mezy, ale muszą przejść leczenie miejscowe (zabieg chirurgiczny/radioterapię) i być stabilni klinicznie przez co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem badania. Jeśli wcześniej stosowano ortykosteroidy, należy je odstawić na okres co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.

• Poziom funkcji narządów musi spełniać następujące wymagania (7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku):

  • Szpik kostny: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 109/l, hemoglobina (HB) ≥ 9 g/dl (brak transfuzji krwi lub przyjmowania składników krwi w ciągu 14 dni przed wykryciem);
  • Wątroba: bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5*GGN (jeśli przerzuty do wątroby, AspAT, AlAT dozwolone) ≤ 5 *GGN) ;
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5*GGN i klirens endogennej kreatyniny ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta);
  • Można włączyć pacjentów z dobrze kontrolowanym nadciśnieniem;
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 *GGN dla pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia przeciwzakrzepowego; pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe powinni być leczeni zgodnie z wymaganiami podanymi na etykiecie
  • Białko w moczu ≤ 1+, jeśli białko w moczu > 1+, wymagany jest 24-godzinny pomiar białka w moczu, którego całkowita ilość potrzebuje ≤ 1 gram;
  • FT3, FT4, TSH w normie lub w normie nie ma znaczenia klinicznego;
  • Czynność serca jest prawidłowa, to znaczy, że elektrokardiogram jest prawidłowy lub nieprawidłowy, nie ma znaczenia klinicznego. Echokardiografia pokazuje, że frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest większa niż 50%.
• Wyniki testu ciążowego z surowicy muszą być ujemne w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku dla kobiet w wieku rozrodczym; mężczyźni z płodnością lub kobiety zagrożone ciążą muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji przez cały okres badania (np. doustne środki antykoncepcyjne, wkładka wewnątrzmaciczna p, kontrolowane libido lub mechaniczne metody antykoncepcji połączone ze środkiem plemnikobójczym) oraz kontynuować antykoncepcję przez 12 miesięcy po zakończeniu badania leczenie.
• Zdolność zrozumienia charakteru tego badania i wyrażenia pisemnej świadomej zgody. Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub terapię VEGFR TKI.
• Pacjenci obecnie otrzymujący leczenie przeciwnowotworowe
• Pacjenci, którzy uczestniczyli lub brali udział w badaniach klinicznych innych leków/terapii w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci, którzy przeszli dużą operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub nie wyzdrowieli ze skutków ubocznych tej operacji, otrzymali żywą szczepionkę lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, a radioterapię przeprowadzono w ciągu 2 tygodnie.

W ciągu ostatnich 5 lat występowały nowotwory złośliwe inne niż czerniak błony śluzowej, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, wczesnego raka gruczołu krokowego i raka in situ szyjki macicy.

• Czynniki stymulujące hematopoetykę otrzymywano w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką badanego leku, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i erytropoetyna.
• Wyniki testu na przeciwciała HIV lub Treponema pallidum są pozytywne.
• Jeśli wynik HBsAg lub HBcAb jest dodatni, należy zbadać DNA HBV. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli wynik pomiaru przekracza górną granicę normy. Jeśli wynik przeciwciał przeciwko HCV jest dodatni, należy zbadać DNA HCV. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli pomiar jest powyżej górnej granicy normy.
• Osoby, o których wiadomo, że są uczulone na rekombinowane humanizowane przeciwciała monoklonalne PD-1 i ich składniki; osoby, o których wiadomo, że są uczulone na CM-082 i którąkolwiek z jego substancji pomocniczych.
• Duża ilość opłucnej lub wodobrzusza z objawami klinicznymi i wymagająca leczenia objawowego.
• Aktywna choroba płuc (np. śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, obturacyjna choroba płuc, astma) lub aktywna gruźlica w wywiadzie.

• Wymykają się spod kontroli jakiekolwiek problemy kliniczne, w tym między innymi:

  • Trwała lub aktywna (ciężka) infekcja;
  • Nadciśnienie, które nie jest skutecznie kontrolowane (ciśnienie krwi utrzymuje się powyżej 150/90 mmHg);
  • Cukrzyca, która nie jest skutecznie kontrolowana;
  • Choroba serca, zdefiniowana jako zastoinowa niewydolność serca lub blok serca stopnia III/IV, zdefiniowana przez New York Heart Association
  • Występowanie w przeszłości lub podejrzenie choroby autoimmunologicznej; Występowanie w przeszłości jakiejkolwiek choroby wymagającej leczenia sterydami/środkami immunosupresyjnymi, takiej jak: zapalenie przysadki, zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy itp.;

  • Następująca sytuacja wystąpiła w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki:

    • Zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna;
    • zawał mięśnia sercowego;
    • ciężka lub niestabilna arytmia lub dławica piersiowa;
    • przezskórna interwencja wieńcowa, ostry zespół wieńcowy, pomostowanie aortalno-wieńcowe;
    • Udar naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny i zator mózgowy.
• Pacjent ma jakikolwiek stan, który wpływa na połykanie leku, jak również każdy stan, który wpływa na przebieg leczenia (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm lub wydalanie) badanego leku, w tym każdy rodzaj resekcji przewodu pokarmowego lub historię chirurgiczną.
• Otrzymałeś przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu.
• Ma historię nadużywania substancji psychotropowych, która nie jest w stanie rzucić palenia lub ma historię zaburzeń psychicznych.
• Pacjenci, którzy muszą stosować w trakcie badania lub stosowali następujące leki w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki: silny inhibitor lub silny induktor CYP3A4; warfaryna lub jakikolwiek inny lek przeciwzakrzepowy będący pochodną kumaryny.
• Badacz ocenia inne poważne, ostre lub przewlekłe choroby medyczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z badaniem lub mogą zakłócać interpretację wyników.
• Badacz ocenił, że przestrzeganie zaleceń przez pacjenta było słabe lub że istniały inne warunki, które nie nadawały się do badania.