Bloqueo neoadyuvante de PD-1 en pacientes con melanoma en estadio IIB/C

Criterios de inclusión:

• El sujeto debe tener MEL resecable en estadio clínico IIB o IIC. Los sujetos pueden no tener un diagnóstico de melanoma uveal o mucoso.
• El sujeto o el representante legal del sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• El sujeto debe tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• El sujeto debe tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
• El sujeto debe demostrar una función orgánica adecuada como se define en la Tabla 1; todos los análisis de laboratorio deben realizarse dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento.

• Valor de laboratorio del sistema

  • hematológico

    • RAN ≥1500/mcL
    • Plaquetas ≥100.000/mcL
    • Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L

  • Renal

    • Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 X límite superior normal (LSN) O
    • ≥50 ml/min para sujetos con niveles de creatinina >1,5 X ULN institucional

  • Hepático

    • Bilirrubina sérica total ≤1.5 X ULN O
    • Bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total >1,5 LSN
    • AST (SGOT) y ALT (SPGT) ≤2,5 X ULN O ≤5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas

  • Coagulación

    • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
    • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Mujeres participantes:

  • Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 3), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:
  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y debe estar dispuesta a usar 2 métodos anticonceptivos o abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante al menos 2 semanas antes de la hora de la primera dosis del medicamento del estudio hasta 120 días después. la última dosis del medicamento del estudio.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.
  • Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas mujeres que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante más de 1 año.

• Participantes masculinos:

  • Los sujetos masculinos deben aceptar seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3, comenzando con la primera dosis del medicamento del estudio, mientras estén en el estudio, hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

• El sujeto tiene una enfermedad irresecable; es decir, en opinión del oncólogo quirúrgico, no se puede extirpar completamente todo el melanoma del sujeto con un margen claro.
• Una mujer en edad fértil que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (consulte el Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

Nota: En caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe dar negativo para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.

• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ), interferón, dosis altas de IL-2 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a las vías de coestimulación o punto de control de las células T.
• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas. Los participantes con neuropatía ≤ Grado 2 son una excepción a este criterio.
• Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• El sujeto ha recibido una transfusión de productos sanguíneos (incluidas plaquetas o glóbulos rojos) o la administración de factores estimulantes de colonias (incluidos G-CSF, GM-CSF o eritropoyetina recombinante) en las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.
• Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 3 meses (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial activa o antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). (anticuerpos VIH 1/2) según lo determinado por la revisión del registro médico.
• Tiene un historial conocido de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de hepatitis C activo conocido (definido como detección de ARN del VHC) según lo determinado por la revisión del registro médico.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene una enfermedad cardiovascular grave, es decir, arritmias que requieren tratamiento crónico, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA) o cardiopatía isquémica sintomática.
• Tiene descompensación hepática (puntuación de Child-Pugh >6 [clase B y C]).
• Tiene disfunción tiroidea no controlada.
• Tiene diabetes mellitus no controlada.