Neoadjuvante PD-1-Blockade bei Patienten mit Melanom im Stadium IIB/C

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt muss eine resektable MEL im klinischen Stadium IIB oder IIC haben. Die Probanden haben möglicherweise keine Diagnose eines Aderhaut- oder Schleimhautmelanoms.
• Entweder der Proband oder der gesetzliche Vertreter des Probanden muss bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Der Proband muss am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Der Proband muss einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
• Der Proband muss eine angemessene Organfunktion nachweisen, wie in Tabelle 1 definiert; Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 21 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

• System Laborwert

  • Hämatologisch

    • ANC ≥1500/μl
    • Blutplättchen ≥100.000/μl
    • Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l

  • Nieren

    • Serum-Kreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) ODER
    • ≥50 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln >1,5 x ULN der Institution

  • Leber

    • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER
    • Direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
    • AST (SGOT) und ALT (SPGT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen

  • Gerinnung

    • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
    • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

• Weibliche Teilnehmer:

  • Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 3), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 3 OR definiert
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums zu befolgen, und bereit sein muss, mindestens 2 Wochen vor dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis 120 Tage danach 2 Verhütungsmethoden anzuwenden oder auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten die letzte Dosis der Studienmedikation.
  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sind definiert als solche Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.

• Männliche Teilnehmer:

  • Männliche Probanden müssen damit einverstanden sein, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 zu befolgen, beginnend mit der ersten Dosis der Studienmedikation, während der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation.

Ausschlusskriterien:

• Das Subjekt hat eine nicht resezierbare Krankheit; d.h. nach Meinung des chirurgischen Onkologen können nicht alle Melanome des Probanden vollständig mit einem klaren Rand entfernt werden.
• Eine Frau im gebärfähigen Alter, die innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Behandlung mit der Studienmedikation beginnen kann.

• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137 ), Interferon, hochdosiertes IL-2 oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen.
• Hat innerhalb von 4 Wochen eine vorherige systemische Krebstherapie einschließlich Prüfsubstanzen erhalten Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Eine Ausnahme von diesem Kriterium bilden Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2.
• Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Der Proband hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 eine Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder roten Blutkörperchen) oder eine Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich G-CSF, GM-CSF oder rekombinantem Erythropoietin) erhalten.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Zervixkarzinom in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 3 Monaten eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Hat Anzeichen einer aktiven interstitiellen Lungenerkrankung oder eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV). (HIV 1/2-Antikörper), wie durch Überprüfung der Krankenakte festgestellt.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekannter aktiver Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA wird nachgewiesen) Infektion, wie durch Überprüfung der Krankenakte festgestellt.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine schwere kardiovaskuläre Erkrankung, d. h. Arrhythmien, die eine chronische Behandlung erfordern, eine dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) oder eine symptomatische ischämische Herzerkrankung.
• Hat eine hepatische Dekompensation (Child-Pugh-Score > 6 [Klasse B und C]).
• Hat eine unkontrollierte Schilddrüsenfunktionsstörung.
• Hat unkontrollierten Diabetes mellitus.