Neoadjuváns PD-1 blokád IIB/C stádiumú melanomában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Az alanynak IIB vagy IIC klinikai stádiumú reszekálható MEL-lel kell rendelkeznie. Előfordulhat, hogy az alanyoknál nincs uvealis vagy nyálkahártya melanoma diagnózisa.
• Az alanynak vagy az alany jogi képviselőjének hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
• Az alanynak legalább 18 évesnek kell lennie a beleegyezés aláírásának napján.
• Az alany teljesítménystátusza 0 vagy 1 az ECOG teljesítményskálán.
• Az alanynak igazolnia kell az 1. táblázatban meghatározott megfelelő szervműködést; minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a kezelés megkezdését követő 21 napon belül.

• Rendszer laboratóriumi értéke

  • Hematológiai

    • ANC ≥1500/mcL
    • Vérlemezkék ≥100 000/mcL
    • Hemoglobin ≥9 g/dl vagy ≥5,6 mmol/L

  • Vese

    • Szérum kreatinin VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY
    • ≥50 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint meghaladja az intézményi ULN 1,5-szeresét

  • Máj

    • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 X ULN VAGY
    • Közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubinszintje >1,5 ULN
    • AST (SGOT) és ALT (SPGT) ≤ 2,5 X ULN VAGY ≤ 5 X ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél

  • Alvadás

    • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van
    • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

• Női résztvevők:

  • Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes (lásd 3. sz. melléklet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:
  • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 3. függelékben meghatározottak szerint VAGY
  • Egy WOCBP, aki vállalja, hogy a kezelés ideje alatt követi a 3. függelékben található fogamzásgátló útmutatást, és hajlandónak kell lennie 2 fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy tartózkodnia kell a heteroszexuális érintkezéstől legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer első adagja beadása előtt 120 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja.
  • A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül.
  • Fogamzóképes korú nőnek azokat a nőket kell tekinteni, akiket sebészileg nem sterilizáltak, vagy akiknek több mint 1 éve nem volt menstruációja.

• Férfi résztvevők:

  • A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy a 3. függelékben található fogamzásgátló útmutatást követik a vizsgálati gyógyszer első adagjától kezdve, a vizsgálat alatt a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.

Kizárási kritériumok:

• Az alany nem reszekálható betegségben szenved; vagyis a sebész onkológus véleménye szerint az alany összes melanómája nem távolítható el teljesen egyértelmű margóval.
• Fogamzóképes korú nő, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív volt a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 72 órán belül (lásd a 3. függeléket). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

Megjegyzés: Abban az esetben, ha 72 óra telt el a terhességi szűrési teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, és ennek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.

• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra (pl. CTLA-4, OX 40, CD137) irányuló szerrel kapott ), interferon, nagy dózisú IL-2 vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg.
• 4 héten belül korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket. Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes mellékhatásból ≤ 1. fokozatra vagy a kiindulási állapotra. A ≤2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők kivételt képeznek ez alól a kritérium alól.
• Ha a résztvevő jelentős műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Az alany vérkészítmények (beleértve a vérlemezkék vagy vörösvértestek) transzfúzióját vagy telepstimuláló faktorok (beleértve a G-CSF-et, GM-CSF-et vagy a rekombináns eritropoetint) beadását kapott a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül.
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Megjegyzés: Bőr bazálissejtes karcinómában, bőrlaphámrákban vagy in situ karcinómában szenvedők (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ), amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva.
• Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 3 hónapban (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának.
• Aktív intersticiális tüdőbetegségre utaló jele van, vagy a kórelőzményében szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Ismert a humán immunhiány vírus (HIV) története. (HIV 1/2 antitestek) az orvosi dokumentáció áttekintése alapján.
• Hepatitis B (definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (definíció szerint HCV RNS kimutatható) fertőzése szerepel az orvosi feljegyzések áttekintése alapján.
• Ismert aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.
• Korábban vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja a vizsgálati alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Súlyos szív- és érrendszeri betegsége van, azaz szívritmuszavara van, amely krónikus kezelést igényel, pangásos szívelégtelenség (NYHA III. vagy IV. osztály) vagy tünetekkel járó ischaemiás szívbetegségben szenved.
• Májdekompenzációja van (Child-Pugh pontszám >6 [B és C osztály]).
• Kontrollálatlan pajzsmirigyműködési zavarai vannak.
• Kontrollálatlan diabetes mellitusa van.