Neoadjuvante PD-1-blokkade bij patiënten met stadium IIB/C-melanoom

Inclusiecriteria:

• De patiënt moet klinisch stadium IIB of IIC resectabele MEL hebben. Proefpersonen hebben mogelijk geen diagnose van uveaal of mucosaal melanoom.
• De proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon moet bereid en in staat zijn schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek.
• De proefpersoon moet ≥18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• De proefpersoon moet een prestatiestatus hebben van 0 of 1 op de ECOG-prestatieschaal.
• De proefpersoon moet blijk geven van een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in tabel 1; alle screeningslaboratoria moeten binnen 21 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

• Systeem laboratoriumwaarde

  • Hematologische

    • ANC ≥1500/mcL
    • Bloedplaatjes ≥100.000/mcl
    • Hemoglobine ≥9 g/dl of ≥5,6 mmol/l

  • Nier

    • Serumcreatinine OF gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​X bovengrens van normaal (ULN) OF
    • ≥50 ml/min voor patiënt met creatininewaarden >1,5 x institutionele ULN

  • lever

    • Serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​X ULN OF
    • Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
    • ASAT (SGOT) en ALAT (SPGT) ≤2,5 X ULN OF ≤5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen

  • Coagulatie

    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
    • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

• Vrouwelijke deelnemers:

  • Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 3), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:
  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
  • Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen in bijlage 3 tijdens de behandelingsperiode te volgen en bereid moet zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele omgang gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het tijdstip van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot 120 dagen daarna de laatste dosis studiemedicatie.
  • Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
  • Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als die vrouwen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.

• Mannelijke deelnemers:

  • Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het volgen van de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3, beginnend met de eerste dosis studiemedicatie, tijdens de studie, tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon heeft een inoperabele ziekte; d.w.z. naar de mening van de chirurgisch oncoloog kan niet al het melanoom van de patiënt volledig worden verwijderd met een duidelijke marge.
• Een vrouw in de vruchtbare leeftijd die een positieve urine-zwangerschapstest heeft binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (zie bijlage 3). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

Opmerking: In het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screening-zwangerschapstest en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon start met het ontvangen van onderzoeksmedicatie.

• Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel dat gericht is op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 ), interferon, hoge dosis IL-2 of een ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes.
• Heeft binnen 4 weken eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium.
• Als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen.
• Proefpersoon heeft binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 een transfusie van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (waaronder G-CSF, GM-CSF of recombinant erytropoëtine) gekregen.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 3 maanden systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft bewijs van actieve interstitiële longziekte of een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft huidige pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). (HIV 1/2-antilichamen) zoals bepaald door beoordeling van het medisch dossier.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekende actieve Hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV-RNA wordt gedetecteerd) infectie zoals bepaald door beoordeling van het medisch dossier.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een ernstige cardiovasculaire aandoening, d.w.z. aritmieën die chronische behandeling vereisen, congestief hartfalen (NYHA-klasse III of IV) of symptomatische ischemische hartziekte.
• Leverdecompensatie heeft (Child-Pugh-score >6 [klasse B en C]).
• Heeft een ongecontroleerde schildklierdisfunctie.
• Heeft ongecontroleerde diabetes mellitus.