Blocage néoadjuvant de PD-1 chez les patients atteints de mélanome de stade IIB/C

Critère d'intégration:

• Le sujet doit avoir une MEL résécable de stade clinique IIB ou IIC. Les sujets peuvent ne pas avoir de diagnostic de mélanome uvéal ou muqueux.
• Le sujet ou son représentant légal doit être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Le sujet doit être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Le sujet doit avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.
• Le sujet doit démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1 ; tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 21 jours suivant le début du traitement.

• Valeur de laboratoire du système

  • Hématologique

    • NAN ≥1500/mcL
    • Plaquettes ≥100 000/mcL
    • Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L

  • Rénal

    • Créatinine sérique OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) OU
    • ≥ 50 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle

  • Hépatique

    • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU
    • Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
    • AST (SGOT) et ALT (SPGT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques

  • Coagulation

    • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
    • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• Participantes féminines :

  • Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 3), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :
  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
  • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et doit être disposé à utiliser 2 méthodes de contraception ou à s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant au moins 2 semaines avant le moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
  • Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude.
  • Les sujets féminins en âge de procréer sont définis comme les femmes qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis plus d'un an.

• Participants masculins :

  • Les sujets masculins doivent accepter de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 en commençant par la première dose du médicament à l'étude, pendant l'étude, jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Le sujet a une maladie non résécable ; c'est-à-dire que de l'avis de l'oncologue chirurgical, tout le mélanome du sujet ne peut pas être complètement retiré avec une marge nette.
• Une femme en âge de procréer qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude (voir annexe 3). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

Remarque : Si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.

• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137 ), interféron, IL-2 à haute dose ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
• A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris des agents expérimentaux dans les 4 semaines Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 font exception à ce critère.
• Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
• - Le sujet a reçu une transfusion de produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) ou l'administration de facteurs de stimulation des colonies (y compris le G-CSF, le GM-CSF ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Remarque : Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par ex. cancer du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
• Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 3 derniers mois (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle active ou des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH). (anticorps anti-VIH 1/2) tel que déterminé par l'examen du dossier médical.
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC est détecté), tel que déterminé par l'examen du dossier médical.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A une maladie cardiovasculaire grave, c'est-à-dire des arythmies, nécessitant un traitement chronique, une insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA III ou IV) ou une cardiopathie ischémique symptomatique.
• A une décompensation hépatique (score de Child-Pugh > 6 [classes B et C]).
• A un dysfonctionnement thyroïdien incontrôlé.
• A un diabète sucré non contrôlé.