Bloqueio Neoadjuvante de PD-1 em Pacientes com Melanoma Estágio IIB/C

Critério de inclusão:

• O sujeito deve ter estágio clínico IIB ou MEL ressecável IIC. Os indivíduos podem não ter um diagnóstico de melanoma uveal ou mucoso.
• O sujeito ou seu representante legal deve estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• O sujeito deve ter ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• O sujeito deve ter um status de desempenho de 0 ou 1 na Escala de Desempenho ECOG.
• O sujeito deve demonstrar função de órgão adequada, conforme definido na Tabela 1; todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 21 dias após o início do tratamento.

• Valor de Laboratório do Sistema

  • Hematologico

    • CAN ≥1500/mcL
    • Plaquetas ≥100.000/mcL
    • Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L

  • Renal

    • Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior do normal (ULN) OU
    • ≥50 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina >1,5 X LSN institucional

  • hepático

    • Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​X LSN OU
    • Bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total >1,5 LSN
    • AST (SGOT) e ALT (SPGT) ≤2,5 X LSN OU ≤5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas

  • Coagulação

    • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
    • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• Participantes do sexo feminino:

  • Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 3), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:
  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e deve estar disposto a usar 2 métodos de contracepção ou abster-se de relações sexuais heterossexuais por pelo menos 2 semanas antes do momento da primeira dose da medicação do estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.
  • Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo.
  • Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar são definidos como aquelas mulheres que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por >1 ano.

• Participantes masculinos:

  • Indivíduos do sexo masculino devem concordar em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 começando com a primeira dose da medicação do estudo, durante o estudo, até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

Critério de exclusão:

• O indivíduo tem doença irressecável; ou seja, na opinião do oncologista cirúrgico, todo o melanoma do sujeito não pode ser completamente removido com uma margem clara.
• Uma mulher com potencial para engravidar que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo (consulte o Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

Observação: Caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.

• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ), interferon, alta dose de IL-2 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint.
• Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas Nota: Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 são uma exceção a este critério.
• Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
• O sujeito recebeu transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimuladores de colônias (incluindo G-CSF, GM-CSF ou eritropoietina recombinante) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
• Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 3 meses (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ativa ou história de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). (anticorpos HIV 1/2) conforme determinado pela revisão do prontuário médico.
• Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como HCV RNA detectado), conforme determinado pela revisão do prontuário médico.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Tem doença cardiovascular grave, ou seja, arritmias, requerendo tratamento crônico, insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe III ou IV) ou doença cardíaca isquêmica sintomática.
• Apresenta descompensação hepática (escore de Child-Pugh >6 [classe B e C]).
• Tem disfunção tireoidiana descontrolada.
• Tem diabetes mellitus não controlada.