eSET o eDET asociado a PGT en FIV (SetDetPgt)

La infertilidad es un importante problema de salud pública, que afecta a entre el 8 y el 12% de las parejas en edad reproductiva y conduce a una alta prevalencia de parejas sin hijos (Bergstrom, 1992; Ombelet y Campo, 2007). La demanda de tratamiento de la infertilidad está aumentando debido a factores socioculturales como el retraso en el embarazo, mayor incidencia de enfermedades de transmisión sexual, índices de obesidad y mayor aceptación a los tratamientos disponibles. Estimaciones recientes han demostrado que se realizaron más de 1,8 millones de tratamientos de reproducción asistida (TRA) en 2010 y más de 6 millones de niños nacidos fueron concebidos mediante ART (Dyer et al., 2016).

Las técnicas de fecundación in vitro (FIV) han mejorado el rendimiento y actualmente proporcionan una tasa de transferencia de embriones vivos de alrededor del 25 %. Sin embargo, el éxito de las técnicas de FIV depende de la máxima eficiencia en cada paso del tratamiento, desde la estimulación ovárica controlada hasta la obtención de un número adecuado de óvulos maduros de buena calidad, condiciones óptimas de cultivo embrionario, disponibilidad de embriones de buena calidad para la transferencia y un endometrio adecuado para la implantación. Los cambios en las prácticas clínicas y de laboratorio, como la transferencia de embriones en estadio de blastocisto, la mejora de las técnicas de criopreservación, la transferencia de embriones descongelados después de la preparación endometrial y la transferencia de embrión único (SET), se han indicado cada vez más para pacientes con buen pronóstico. Al mismo tiempo, el uso de SET y la congelación de todos los embriones para su posterior transferencia de embriones descongelados son los principales paradigmas de TRA en los últimos años (Chambers et al., 2016).

A pesar de una variación entre países influenciada por la cobertura de planes de salud, legislación, guías de sociedades médicas, población y cultura, en Europa, en promedio, el 20% de las transferencias son únicas, con hasta el 69% de los ciclos en Suecia. En los Estados Unidos, la SET electiva aún es baja, alrededor del 10 % entre las mujeres de hasta 35 años (Maheshwari et al., 2011; Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive and Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2012 ). A pesar de las recomendaciones y el aumento de la práctica de SET, las tasas de gestación múltiple en las técnicas de FIV todavía son altas en la media general, alrededor del 20-25%, como resultado de la resistencia a usar SET y mantener la transferencia de múltiples embriones con el fin de obtener mayores tasas de gestación. (Naasan et al., 2012, Kupka et al., 2014, Ishihara et al., 2015). Esta resistencia se debe a la idea de que transferir más de un embrión puede aumentar las posibilidades de gestación. Sin embargo, esta práctica no toma en consideración el aumento de complicaciones maternas y perinatales debido a embarazos múltiples (Min et al., 2010; Practice Committee of American Society for Reproductive, 2012). Además, los estudios han demostrado que las tasas acumuladas de nacidos vivos después de la transferencia de dos ciclos SET son comparables con una sola transferencia de dos embriones (Pandian et al., 2009; Chambers y Ledger, 2014).

Históricamente, se sabe que entre el número total de ovocitos recuperados, solo una cantidad limitada de ellos tiene el potencial de generar una gestación a término. Así, la selección de embriones es un paso crucial para el éxito de las técnicas de FIV y la eficiencia de este proceso está relacionada con la disminución del número de embriones a transferir, ya que una vez que es posible seleccionar embriones con mayor potencial de implantación, la transferencia de menos embriones se vuelve más factible y efectivo. En la rutina, la selección embrionaria se basa en criterios morfológicos y características del desarrollo embrionario para inferir su potencial de implantación (Ebner et al., 2003).

Luego de una estimulación ovárica controlada, aproximadamente el 50% de los embriones presentan alteraciones cromosómicas (Munne et al., 1995). Entonces, la evaluación genética embrionaria es cada vez más utilizada para la selección de embriones euploides para transferencia. Se ha demostrado que la biopsia de blastocisto asociada con la detección cromosómica es altamente predictiva del potencial de desarrollo del blastocisto (Scott et al., 2012), lo que aumenta las posibilidades de implantación mediante la selección de blastocistos euploides para transferirlos en fresco (Scott et al., 2013) y congelados. -ciclos descongelados (Schoolcraft y Katz-Jaffe, 2013).

Además, el cribado genético preimplantacional (PGS, por sus siglas en inglés) es una indicación para la edad materna avanzada (Schoolcraft et al., 2009), el fracaso repetido de la implantación (Blockeel et al., 2008; Rubio et al. 2013), el aborto espontáneo repetido (Shahine y Lathi, 2014). ) y factor masculino severo (Harper y Sengupta, 2012). Más recientemente, se ha propuesto el uso de PGS en casos de buen pronóstico para la selección de embriones en ciclos SET tanto para pacientes jóvenes y de buen pronóstico (Yang et al., 2012), como para aquellas de edad avanzada (Schoolcraft y Katz - Jaffe, 2013), con un importante aumento de la tasa de transferencia embrionaria asociado a una reducción de las tasas de gestación múltiple (Ubaldi et al., 2015).

El PGD se realizó inicialmente mediante tecnología de hibridación in situ fluorescente (FISH) a partir de una biopsia embrionaria al tercer día del desarrollo y análisis de uno o dos blastómeros mediante la evaluación de un número limitado de cromosomas. La evolución de esta tecnología llevó al análisis completo de los 24 cromosomas mediante la plataforma de hibridación genómica comparativa (CGH) asociada a la biopsia embrionaria en estadio de blastocisto y evaluación de un mayor número de células extraídas del trofectodermo. Este enfoque se asocia con tasas más altas de gestación clínica, una mejor selección de embriones en ciclos SET y una disminución de las gestaciones múltiples en pacientes con buen pronóstico (Dahdouh et al., 2015). Más recientemente, se ha utilizado y validado para el análisis genético embrionario en FIV la plataforma de secuenciación de próxima generación (NGS), que se utiliza para la amplificación del genoma completo (WGA), con la ventaja de ser una tecnología con potencial para mejorar el diagnóstico cromosómico embrionario. en términos de robustez, automatización y capacidad para detectar aneuploidías (Fiorentino et al., 2014; Wells et al., 2014).

Un estudio reciente desarrollado por el grupo de investigadores sugiere que las pacientes con buen pronóstico que realizan SET en ciclo fresco y no quedaron embarazadas, no se benefician de recibir una segunda transferencia de dos embriones, ya que las tasas de gestación son similares a las de las pacientes que recibió un embrión en la segunda transferencia, con la desventaja de tener una alta incidencia de embarazos múltiples. Estos resultados obtenidos en un estudio retrospectivo ya indican las ventajas de realizar la SET de forma secuencial, promoviendo tasas de gestación satisfactorias y seguridad para la madre y el bebé frente a la gestación múltiple para pacientes con buen pronóstico (Monteleone et al., 2016).

En base a estos principios, los investigadores consideran que la transferencia electiva de embrión único (SET) asociada al diagnóstico genético preimplantacional por NGS (NGS + SET) para pacientes con buen pronóstico puede resultar en mayores tasas de éxito de los ciclos de FIV y al mismo tiempo disminuir los embarazos múltiples , así como los riesgos materno-fetales y neonatales heredados de esta condición. Se supone que estos protocolos darán como resultado altas tasas de gestación clínica con menos ocurrencia de abortos y mayor éxito general del tratamiento. Para probar esta hipótesis, los investigadores proponen un estudio que compara los resultados de los tratamientos de FIV en pacientes que reciben la transferencia electiva de un solo embrión evaluado genéticamente por NGS (NGS + SET) y la transferencia electiva de dos embriones evaluados genéticamente por NGS (NGS + DET). Como control, en este estudio se incluirán los grupos de transferencia de embriones sin diagnóstico genético preimplantacional por NGS, es decir, aquellos que son seleccionados para la transferencia únicamente a partir de criterios morfológicos como rutina, asociándose además la transferencia electiva de uno (SET) o dos embriones (DET). ). En caso de no embarazo en el primer ciclo de FIV, se realizarán transferencias posteriores de uno o dos embriones respectivamente para cada grupo hasta agotar los embriones restantes o hasta que la paciente alcance la gestación. El resultado primario será la tasa de embarazo acumulada por ciclo de tratamiento. Este abordaje permitirá confirmar o no la hipótesis de que el análisis genético es eficaz para mejorar el proceso de selección embrionaria y asociado al SET aumentará las tasas de gestación clínica y disminuirá las tasas de gestación múltiple y abortos espontáneos.