eSET of eDET geassocieerd met PGT bij IVF (SetDetPgt)

Onvruchtbaarheid is een belangrijk probleem voor de volksgezondheid, dat tussen 8 en 12% van de paren in de reproductieve leeftijd treft en leidt tot een hoge prevalentie van kinderloze paren (Bergstrom, 1992; Ombelet en Campo, 2007). De vraag naar onvruchtbaarheidsbehandelingen neemt toe als gevolg van sociaal-culturele factoren zoals vertraagde zwangerschap, hogere incidentie van seksueel overdraagbare aandoeningen, zwaarlijvigheid en grotere acceptatie van de beschikbare behandelingen. Recente schattingen hebben aangetoond dat er in 2010 meer dan 1,8 miljoen geassisteerde voortplantingsbehandelingen (ART) zijn uitgevoerd en dat meer dan 6 miljoen kinderen zijn geboren met behulp van ART (Dyer et al., 2016).

In-vitrofertilisatietechnieken (IVF) hebben de prestaties verbeterd en bieden momenteel een overdrachtspercentage van levende embryo's van ongeveer 25%. Het succes van IVF-technieken hangt echter af van maximale efficiëntie in elke behandelingsstap, van gecontroleerde stimulatie van de eierstokken tot het verkrijgen van voldoende aantallen rijpe eicellen van goede kwaliteit, optimale embryocultuuromstandigheden, beschikbaarheid van embryo's van goede kwaliteit voor terugplaatsing en een adequaat endometrium voor implantatie. Veranderingen in klinische en laboratoriumpraktijken, zoals de terugplaatsing van embryo's in het blastocyststadium, verbetering van cryopreservatietechnieken, terugplaatsing van ontdooide embryo's na preparatie van het endometrium en terugplaatsing van één embryo (SET), worden steeds vaker geïndiceerd voor patiënten met een goede prognose. Tegelijkertijd zijn het gebruik van SET en het invriezen van alle embryo's voor latere terugplaatsing van ontdooide embryo's de belangrijkste paradigma's van ART in de afgelopen jaren (Chambers et al., 2016).

Ondanks verschillen tussen landen die worden beïnvloed door de dekking van gezondheidsplannen, wetgeving, gidsen voor medische verenigingen, bevolking en cultuur, is in Europa gemiddeld 20% van de transfers single, met tot 69% van de cycli in Zweden. In de Verenigde Staten is de electieve SET nog steeds laag, ongeveer 10% bij vrouwen tot 35 jaar (Maheshwari et al., 2011; Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive and Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2012 ). Ondanks aanbevelingen en toegenomen SET-praktijk, zijn de meervoudige zwangerschapspercentages bij IVF-technieken nog steeds hoog in het algemene gemiddelde, ongeveer 20-25%, als gevolg van weerstand tegen het gebruik van SET en het handhaven van de terugplaatsing van meerdere embryo's met als doel hogere zwangerschapspercentages te verkrijgen (Naasan et al., 2012, Kupka et al., 2014, Ishihara et al., 2015). Deze weerstand komt voort uit het idee dat het terugplaatsen van meer dan één embryo de kans op zwangerschap kan vergroten. Deze praktijk houdt echter geen rekening met de toename van maternale en perinatale complicaties als gevolg van meerlingzwangerschappen (Min et al., 2010; Practice Committee of American Society for Reproductive, 2012). Bovendien hebben studies aangetoond dat cumulatieve levendgeborenen na de overdracht van twee SET-cycli vergelijkbaar zijn met een enkele overdracht van twee embryo's (Pandian et al., 2009; Chambers en Ledger, 2014).

Historisch gezien is bekend dat van het totale aantal teruggevonden oöcyten slechts een beperkt aantal het potentieel heeft om een ​​voldragen zwangerschap te genereren. De selectie van embryo's is dus een cruciale stap voor het succes van IVF-technieken en de efficiëntie van dit proces hangt samen met de vermindering van het aantal terug te plaatsen embryo's. minder embryo's wordt haalbaarder en effectiever. In de routine is de embryonale selectie gebaseerd op morfologische criteria en kenmerken van embryo-ontwikkeling om het implantatiepotentieel ervan af te leiden (Ebner et al., 2003).

Na gecontroleerde ovariële stimulatie vertoont ongeveer 50% van de embryo's chromosomale veranderingen (Munne et al., 1995). Vervolgens wordt de embryonale genetische evaluatie steeds vaker gebruikt voor de selectie van euploïde embryo's voor terugplaatsing. Blastocystbiopsie geassocieerd met chromosomale screening blijkt zeer voorspellend te zijn voor het ontwikkelingspotentieel van de blastocyst (Scott et al., 2012), waardoor de kansen op implantatie toenemen door selectie van euploïde blastocysten voor overdracht in verse (Scott et al., 2013) en ingevroren ontdooide cycli (Schoolcraft en Katz-Jaffe, 2013).

Daarnaast is pre-implantatie genetische screening (PGS) een indicatie voor gevorderde maternale leeftijd (Schoolcraft et al., 2009), herhaaldelijk mislukken van de implantatie (Blockeel et al., 2008; Rubio et al. 2013), herhaalde miskraam (Shahine en Lathi, 2014 ) en ernstige mannelijke factor (Harper en Sengupta, 2012). Meer recentelijk is het gebruik van PGS in gevallen van goede prognose voor embryoselectie in SET-cycli voorgesteld voor zowel jonge patiënten als patiënten met een goede prognose (Yang et al., 2012), evenals voor patiënten op hoge leeftijd (Schoolcraft en Katz - Jaffe, 2013), met een belangrijke toename van het aantal embryotransfers in verband met een lager aantal meerlingzwangerschappen (Ubaldi et al., 2015).

PGD ​​werd aanvankelijk uitgevoerd door middel van in fluorescerende in situ hybridisatie (FISH) technologie van embryobiopsie op de derde dag van de ontwikkeling en analyse van een of twee blastomeren door een beperkt aantal chromosomen te evalueren. De evolutie van deze technologie leidde tot de volledige analyse van de 24 chromosomen door het vergelijkende genoomhybridisatie (CGH)-platform geassocieerd met embryobiopsie in het blastocyststadium en evaluatie van een groter aantal cellen geëxtraheerd uit het trophectoderm. Deze benadering wordt geassocieerd met hogere klinische zwangerschapspercentages, verbeterde embryoselectie in SET-cycli en minder meervoudige zwangerschappen bij patiënten met een goede prognose (Dahdouh et al., 2015). Meer recentelijk is het next-generation sequencing-platform (NGS) gebruikt en gevalideerd voor embryonale genetische analyse in IVF, dat wordt gebruikt voor volledige genoomamplificatie (WGA), met het voordeel dat het een technologie is met potentieel om de embryonale chromosomale diagnose te verbeteren in termen van robuustheid, automatisering en vermogen om aneuploïdieën te detecteren (Fiorentino et al., 2014; Wells et al., 2014).

Een recente studie ontwikkeld door de onderzoeksgroep suggereert dat patiënten met een goede prognose die SET uitvoeren in een nieuwe cyclus en niet zwanger zijn geworden, geen baat hebben bij het ontvangen van een tweede terugplaatsing van twee embryo's, aangezien de zwangerschapspercentages vergelijkbaar zijn met die van patiënten die kreeg bij de tweede terugplaatsing één embryo, met als nadeel dat er veel meerlingzwangerschappen voorkomen. Deze resultaten verkregen in een retrospectieve studie wijzen al op de voordelen van het uitvoeren van SET op een sequentiële manier, het bevorderen van bevredigende zwangerschapspercentages en veiligheid voor moeder en baby met betrekking tot meerlingzwangerschap voor patiënten met een goede prognose (Monteleone et al. , 2016).

Op basis van deze principes zijn de onderzoekers van mening dat electieve single embryo transfer (SET) geassocieerd met pre-implantatie genetische diagnose door NGS (NGS + SET) voor patiënten met een goede prognose kan resulteren in hogere slagingspercentages van IVF-cycli en tegelijkertijd minder meerlingzwangerschappen , evenals maternale-foetale en neonatale risico's geërfd van deze aandoening. Dit protocol zou moeten resulteren in een hoge mate van klinische zwangerschap met minder abortussen en een groter algemeen succes van de behandeling. Om deze hypothese te bewijzen, stellen de onderzoekers een studie voor die de uitkomsten van IVF-behandelingen vergelijkt bij patiënten die de electieve overdracht van een enkel embryo genetisch geëvalueerd door NGS (NGS + SET) en electieve overdracht van twee embryo's genetisch geëvalueerd door NGS (NGS + SET) ontvangen. DET). Als controle zal deze studie embryotransfergroepen omvatten zonder pre-implantatie genetische diagnose door NGS, dat wil zeggen diegene die routinematig alleen op basis van morfologische criteria voor transfer worden geselecteerd, waarbij ook de electieve transfer van één (SET) of twee embryo's (DET ). In het geval van niet-zwangerschap in de eerste IVF-cyclus, zullen er vervolgens voor elke groep respectievelijk één of twee embryo's worden teruggeplaatst totdat de resterende embryo's zijn uitgeput of totdat de patiënte de zwangerschap bereikt. Het primaire resultaat is het cumulatieve aantal zwangerschappen per behandelingscyclus. Deze benadering zal het mogelijk maken om de hypothese te bevestigen of niet dat genetische analyse effectief is in het verbeteren van het embryoselectieproces en dat geassocieerd met SET het aantal klinische zwangerschappen zal verhogen en het aantal meerlingzwangerschappen en miskramen zal verminderen.