eSET oder eDET in Verbindung mit PGT bei IVF (SetDetPgt)

Unfruchtbarkeit ist ein wichtiges Problem der öffentlichen Gesundheit, das zwischen 8 und 12 % der Paare im gebärfähigen Alter betrifft und zu einer hohen Prävalenz kinderloser Paare führt (Bergstrom, 1992; Ombelet und Campo, 2007). Die Nachfrage nach Unfruchtbarkeitsbehandlungen steigt aufgrund soziokultureller Faktoren wie verzögerter Schwangerschaft, höherer Inzidenz sexuell übertragbarer Krankheiten, Fettleibigkeitsraten und größerer Akzeptanz der verfügbaren Behandlungen. Jüngste Schätzungen haben gezeigt, dass im Jahr 2010 mehr als 1,8 Millionen Behandlungen der assistierten Reproduktion (ART) durchgeführt wurden und mehr als 6 Millionen Kinder mit Hilfe von ART gezeugt wurden (Dyer et al., 2016).

Techniken der In-vitro-Fertilisation (IVF) haben die Leistung verbessert und bieten derzeit eine Übertragungsrate von lebenden Embryonen von etwa 25 %. Der Erfolg von IVF-Techniken hängt jedoch von der maximalen Effizienz in jedem Behandlungsschritt ab, von der kontrollierten Stimulation der Eierstöcke bis zur Gewinnung einer ausreichenden Anzahl reifer Eizellen von guter Qualität, optimalen Embryokulturbedingungen, der Verfügbarkeit von Embryonen von guter Qualität für den Transfer und einem angemessenen Endometrium für die Implantation. Änderungen in der klinischen und Laborpraxis wie der Transfer von Embryonen im Blastozystenstadium, die Verbesserung der Kryokonservierungstechniken, der Transfer aufgetauter Embryonen nach Endometriumpräparation und der Einzelembryotransfer (SET) sind zunehmend für Patientinnen mit guter Prognose indiziert. Gleichzeitig sind die Verwendung von SET und das Einfrieren aller Embryonen für den späteren Transfer aufgetauter Embryonen die wichtigsten Paradigmen der ART in den letzten Jahren (Chambers et al., 2016).

Trotz der Unterschiede zwischen den Ländern, die durch die Abdeckung von Gesundheitsplänen, Gesetzgebung, Leitfäden für medizinische Gesellschaften, Bevölkerung und Kultur beeinflusst werden, sind in Europa durchschnittlich 20 % der Überweisungen einmalig, mit bis zu 69 % der Zyklen in Schweden. In den Vereinigten Staaten ist der elektive SET immer noch gering, etwa 10 % bei Frauen bis 35 Jahre (Maheshwari et al., 2011; Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive and Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2012 ). Trotz Empfehlungen und zunehmender SET-Praxis sind die Mehrlingsschwangerschaftsraten bei IVF-Techniken im Gesamtmittel immer noch hoch, etwa 20-25%, als Folge des Widerstands gegen die Verwendung von SET und die Aufrechterhaltung des Transfers mehrerer Embryonen mit dem Ziel, höhere Schwangerschaftsraten zu erreichen (Naasan et al., 2012, Kupka et al., 2014, Ishihara et al., 2015). Dieser Widerstand beruht auf der Vorstellung, dass der Transfer von mehr als einem Embryo die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft erhöhen kann. Diese Praxis berücksichtigt jedoch nicht die Zunahme mütterlicher und perinataler Komplikationen aufgrund von Mehrlingsschwangerschaften (Min et al., 2010; Practice Committee of American Society for Reproductive, 2012). Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass die kumulierten Lebendgeburtenraten nach dem Transfer von zwei SET-Zyklen mit einem einzelnen Transfer von zwei Embryonen vergleichbar sind (Pandian et al., 2009; Chambers und Ledger, 2014).

Aus der Vergangenheit ist bekannt, dass von der Gesamtzahl der entnommenen Eizellen nur eine begrenzte Menge das Potenzial zur Herbeiführung einer voll ausgetragenen Schwangerschaft trägt. Daher ist die Embryonenauswahl ein entscheidender Schritt für den Erfolg von IVF-Techniken, und die Effizienz dieses Prozesses hängt mit der Verringerung der Anzahl der zu übertragenden Embryonen zusammen, da es möglich ist, Embryonen mit größerem Implantationspotenzial auszuwählen weniger Embryonen wird praktikabler und effektiver. In der Routine basiert die embryonale Selektion auf morphologischen Kriterien und Merkmalen der Embryonalentwicklung, um auf ihr Implantationspotential zu schließen (Ebner et al., 2003).

Nach kontrollierter ovarieller Stimulation weisen etwa 50 % der Embryonen chromosomale Veränderungen auf (Munne et al., 1995). Dann wird die embryonale genetische Bewertung zunehmend für die Auswahl euploider Embryonen für den Transfer verwendet. Eine Blastozystenbiopsie in Verbindung mit einem Chromosomenscreening hat sich als hochgradig prädiktiv für das Entwicklungspotenzial von Blastozysten erwiesen (Scott et al., 2012) und die Implantationschancen durch die Auswahl euploider Blastozysten für den Transfer in frische (Scott et al., 2013) und gefrorene erhöht -aufgetaute Zyklen (Schoolcraft und Katz-Jaffe, 2013).

Darüber hinaus ist das genetische Präimplantationsscreening (PGS) eine Indikation für fortgeschrittenes mütterliches Alter (Schoolcraft et al., 2009), wiederholtes Implantationsversagen (Blockeel et al., 2008; Rubio et al. 2013), wiederholte Fehlgeburten (Shahine und Lathi, 2014 ) und schwerer männlicher Faktor (Harper und Sengupta, 2012). In jüngerer Zeit wurde die Verwendung von PGS bei guter Prognose für die Embryoselektion in SET-Zyklen sowohl für junge Patienten mit guter Prognose (Yang et al., 2012) als auch für Patienten im fortgeschrittenen Alter (Schoolcraft und Katz - Jaffe, 2013), wobei ein deutlicher Anstieg der Embryotransferrate mit einer Verringerung der Mehrlingsschwangerschaftsraten verbunden ist (Ubaldi et al., 2015).

Die PID wurde ursprünglich mit der In-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstechnologie (FISH) aus einer Embryobiopsie am dritten Tag der Entwicklung und Analyse von einem oder zwei Blastomeren durchgeführt, indem eine begrenzte Anzahl von Chromosomen bewertet wurde. Die Entwicklung dieser Technologie führte zur vollständigen Analyse der 24 Chromosomen durch die vergleichende Genomhybridisierungsplattform (CGH) in Verbindung mit einer Embryobiopsie im Blastozystenstadium und zur Bewertung einer größeren Anzahl von Zellen, die aus dem Trophektoderm extrahiert wurden. Dieser Ansatz ist mit höheren klinischen Schwangerschaftsraten, einer verbesserten Embryonenauswahl in SET-Zyklen und einer Verringerung der Mehrlingsschwangerschaften bei Patientinnen mit guter Prognose verbunden (Dahdouh et al., 2015). In jüngerer Zeit wurde die Sequenzierungsplattform der nächsten Generation (NGS) für die embryonale genetische Analyse in der IVF verwendet und validiert, die für die Amplifikation des gesamten Genoms (WGA) verwendet wird, mit dem Vorteil, eine Technologie mit dem Potenzial zur Verbesserung der embryonalen Chromosomendiagnose zu sein hinsichtlich Robustheit, Automatisierung und Fähigkeit zur Erkennung von Aneuploidien (Fiorentino et al., 2014; Wells et al., 2014).

Eine kürzlich von der Forschergruppe entwickelte Studie legt nahe, dass Patientinnen mit guter Prognose, die SET in einem frischen Zyklus durchführen und nicht schwanger wurden, nicht von einem zweiten Transfer von zwei Embryonen profitieren, da die Schwangerschaftsraten ähnlich denen von Patientinnen sind, die beim zweiten Transfer einen Embryo erhalten, mit dem Nachteil, dass es zu einer hohen Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften kommt. Diese in einer retrospektiven Studie gewonnenen Ergebnisse zeigen bereits die Vorteile einer sequenziellen Durchführung von SET, die Förderung zufriedenstellender Schwangerschaftsraten und Sicherheit für Mutter und Kind im Hinblick auf Mehrlingsschwangerschaften bei Patientinnen mit guter Prognose (Monteleone et al. , 2016).

Basierend auf diesen Prinzipien sind die Forscher der Ansicht, dass der elektive Einzelembryotransfer (SET) in Verbindung mit der genetischen Präimplantationsdiagnostik durch NGS (NGS + SET) bei Patientinnen mit guter Prognose zu höheren Erfolgsraten von IVF-Zyklen führen und gleichzeitig Mehrlingsschwangerschaften verringern kann , sowie mütterlich-fötale und neonatale Risiken, die von diesem Zustand geerbt werden. Es wird angenommen, dass dieses Protokoll zu hohen klinischen Schwangerschaftsraten mit einem geringeren Auftreten von Aborten und einem größeren Gesamterfolg der Behandlung führt. Um diese Hypothese zu beweisen, schlagen die Forscher eine Studie vor, die die Ergebnisse von IVF-Behandlungen bei Patienten vergleicht, die den elektiven Transfer eines einzelnen Embryos, der durch NGS (NGS + SET) genetisch evaluiert wurde, und den elektiven Transfer von zwei Embryonen, die durch NGS (NGS +) genetisch evaluiert wurden DT). Als Kontrolle wird diese Studie Embryotransfergruppen ohne genetische Präimplantationsdiagnostik durch NGS umfassen, d. h. diejenigen, die nur nach morphologischen Kriterien routinemäßig für den Transfer ausgewählt werden, wobei auch der elektive Transfer von einem (SET) oder zwei Embryonen (DET ). Im Falle einer Nichtschwangerschaft im ersten IVF-Zyklus werden für jede Gruppe jeweils ein oder zwei Embryonen übertragen, bis die verbleibenden Embryonen erschöpft sind oder bis die Patientin die Schwangerschaft erreicht. Das primäre Ergebnis ist die kumulative Schwangerschaftsrate pro Behandlungszyklus. Dieser Ansatz wird es ermöglichen, die Hypothese zu bestätigen oder nicht, dass die genetische Analyse den Embryonenauswahlprozess wirksam verbessert und in Verbindung mit SET die Raten der klinischen Schwangerschaft erhöht und die Raten von Mehrlingsschwangerschaften und Fehlgeburten verringert.