LY3023414 y Prexasertib en cáncer de mama metastásico triple negativo

Criterios de inclusión:

1. Pacientes ≥18 años de edad. Los pacientes deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (menos del 1% de tasa de falla) o usar una combinación de dos métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con el fármaco del estudio y durante al menos 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
2. Tener un diagnóstico de TNBC metastásico tratado previamente con quimioterapia estándar con antraciclina, ciclofosfamida y taxanos, a menos que hubiera una contraindicación para la doxorrubicina, en cuyo caso no se requiere tratamiento previo con este agente. NOTA: TNBC se define como tumores ER negativos con ≤10 % de inmunorreactividad de los núcleos tumorales, o "ER bajo positivo" según lo definido por las pautas actualizadas de ASCO/CAP 2020.
3. No haber recibido más de 3 regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad metastásica. Se permite la terapia previa con platino y/o taxanos en el entorno adyuvante o metastásico.
4. Tiene enfermedad metastásica locorregional (p. ej., mama, pared torácica, linfática regional) o pulmonar o hepática que es susceptible de biopsia con aguja gruesa. Si no se puede obtener de manera segura una biopsia de investigación de la enfermedad metastásica de un paciente, se permite una biopsia de piel. Si no se puede obtener una biopsia de piel de manera segura, los pacientes aún pueden ser elegibles, según el criterio del médico.
5. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2

6. Tener una función hematológica adecuada, definida por:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500/mm^3
   2. Recuento de plaquetas ≥100 000/mm^3
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL

7. Tener una función hepática adecuada, definida por:

   1. AST y ALT ≤2,5 x el límite superior de la normalidad (ULN) o ≤5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas
   2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN

8. Tener una función renal adecuada, definida por:

   a. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN o aclaramiento de creatinina calculado de ≥60 ml/min

9. Tener la capacidad de tragar medicamentos orales.

10. Los pacientes que tienen antecedentes de metástasis cerebral son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

    1. Metástasis cerebrales que han sido tratadas
    2. Sin tratamiento con esteroides durante 2 semanas antes de la administración de la primera dosis de LY3023414 y prexasertib
    3. No hay necesidad continua de dexametasona o medicamentos antiepilépticos
    4. Sin evidencia clínica o radiológica de progresión de metástasis cerebrales
11. El paciente debe estar accesible para el tratamiento y el seguimiento.
12. Todos los pacientes deben poder comprender la naturaleza de investigación del estudio y dar su consentimiento informado por escrito antes de ingresar al estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tener antecedentes familiares de síndrome de QT largo y afecciones cardíacas graves.
2. Tener un intervalo QTcF de >470 mseg en el electrocardiograma (ECG) de detección, así como en el ECG del día 1 del ciclo 1 previo a la dosis
3. Tiene diabetes mellitus insulinodependiente. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son elegibles si se obtiene un control adecuado del nivel de glucosa en sangre mediante antidiabéticos orales documentado por HbA1c <8%. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 no son elegibles.
4. Radioterapia previa para la enfermedad metastásica completada <2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
5. Mujeres embarazadas o lactantes.

6. Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación, tales como:

   1. deterioro grave de las funciones pulmonares definidas como espirometría y DLCO del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 del 88 % o menos en reposo con aire ambiente
   2. enfermedad hepática como cirrosis o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).
   3. hepatitis viral o VIH.
7. Uso simultáneo de inhibidores e inductores de CYP3A4 desde 72 horas antes del inicio del tratamiento del estudio hasta el final del tratamiento.
8. Antecedentes de cualquier otra enfermedad, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación, o que pueda afectar la interpretación de los resultados de este estudio, o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
9. Pacientes que han recibido terapia previa con PI3K o CHK.
10. Cualquier otro tratamiento de investigación o contra el cáncer durante la participación en este estudio
11. Cualquier otra malignidad activa.