LY3023414 и прексасертиб при метастатическом трижды отрицательном раке молочной железы

Критерии включения:

1. Пациенты ≥18 лет. Пациенты должны дать согласие на использование одного высокоэффективного (частота неудачи менее 1%) метода контрацепции или комбинации двух эффективных методов контрацепции во время лечения исследуемым препаратом и в течение как минимум 12 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
2. Имеют диагноз метастатического TNBC, ранее получавший стандартную химиотерапию антрациклином, циклофосфамидом и таксаном, если не было противопоказаний к доксорубицину, и в этом случае предварительное лечение этим агентом не требуется. ПРИМЕЧАНИЕ. TNBC определяется как ER-отрицательные опухоли с иммунореактивностью ядер опухоли ≤10% или «ER Low Positive», как определено в обновленных рекомендациях ASCO / CAP 2020.
3. Не получали более 3 предшествующих режимов химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Разрешается предварительная терапия препаратами платины и/или таксанами в адъювантной или метастатической терапии.
4. Наличие локорегионарного (например, молочной железы, грудной стенки, регионарного лимфатического) или легочного или печеночного метастатического заболевания, поддающегося пункционной биопсии. Если исследовательская биопсия метастатического заболевания пациента не может быть безопасно получена, разрешается биопсия кожи. Если биопсия кожи не может быть безопасно получена, пациенты могут по-прежнему иметь право на это по усмотрению врача.
5. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2

6. Иметь адекватную гематологическую функцию, определяемую:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >1500/мм^3
   2. Количество тромбоцитов ≥100 000/мм^3
   3. Гемоглобин ≥9 г/дл

7. Иметь адекватную функцию печени, определяемую:

   1. АСТ и АЛТ ≤2,5 х верхней границы нормы (ВГН) или ≤5 х ВГН при наличии метастазов в печени
   2. Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН

8. Иметь адекватную функцию почек, определяемую:

   а. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин

9. Иметь возможность проглатывать пероральные лекарства

10. Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих критериев:

    1. Метастазы в головной мозг, которые лечили
    2. Прекращение лечения стероидами в течение 2 недель перед введением первой дозы LY3023414 и прексасертиба.
    3. Нет постоянной потребности в дексаметазоне или противоэпилептических препаратах
    4. Нет клинических или рентгенологических признаков прогрессирования метастазов в головной мозг.
11. Пациент должен быть доступен для лечения и последующего наблюдения.
12. Все пациенты должны быть в состоянии понять исследовательский характер исследования и дать письменное информированное согласие до включения в исследование.

Критерий исключения:

1. Имейте семейную историю синдрома удлиненного интервала QT и серьезных сердечных заболеваний.
2. Иметь интервал QTcF> 470 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ), а также на ЭКГ 1-го дня 1-го цикла перед введением дозы.
3. Имеют инсулинозависимый сахарный диабет. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа имеют право на участие, если адекватный контроль уровня глюкозы в крови достигается с помощью пероральных антидиабетических препаратов, что подтверждается уровнем HbA1c <8%. Пациенты с сахарным диабетом 1 типа не имеют права.
4. Предыдущая лучевая терапия по поводу метастатического заболевания завершена менее чем за 2 недели до начала исследуемого лечения.
5. Женщины, которые беременны или кормят грудью.

6. Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие, например:

   1. тяжелые нарушения функции легких, определяемые по спирометрии и DLCO, составляющему 50% от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация O2, составляющая 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе
   2. заболевания печени, такие как цирроз или тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).
   3. вирусный гепатит или ВИЧ.
7. Одновременное применение ингибиторов и индукторов CYP3A4 за 72 часа до начала исследуемого лечения до его окончания.
8. Любое другое заболевание в анамнезе, данные физического осмотра или результаты клинических лабораторных исследований, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата, или которые могут повлиять на интерпретацию результатов этого исследования или подвергнуть пациента высокому риску осложнения лечения.
9. Пациенты, ранее получавшие терапию PI3K или CHK.
10. Любые другие исследовательские или противораковые методы лечения во время участия в этом исследовании.
11. Любое другое активное злокачественное новообразование.