LY3023414 et Prexasertib dans le cancer du sein métastatique triple négatif

Critère d'intégration:

1. Patients ≥ 18 ans. Les patientes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (moins de 1 % de taux d'échec) ou d'utiliser une combinaison de deux méthodes de contraception efficaces pendant le traitement avec le médicament à l'étude et pendant au moins 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
2. Avoir un diagnostic de TNBC métastatique précédemment traité avec une chimiothérapie standard à base d'anthracycline, de cyclophosphamide et de taxane, sauf en cas de contre-indication à la doxorubicine, auquel cas un traitement préalable avec cet agent n'est pas nécessaire. REMARQUE : TNBC défini comme des tumeurs ER-négatives avec ≤ 10 % d'immunoréactivité des noyaux tumoraux, ou "ER faiblement positif" tel que défini par les directives mises à jour de l'ASCO/CAP 2020.
3. N'ont pas reçu plus de 3 schémas de chimiothérapie antérieurs pour une maladie métastatique. Un traitement antérieur par platine et/ou taxane dans le cadre adjuvant ou métastatique est autorisé.
4. Avoir une maladie métastatique locorégionale (p. ex., sein, paroi thoracique, lymphatique régionale) ou pulmonaire ou hépatique qui se prête à une biopsie au trocart. Si une biopsie de recherche d'une maladie métastatique d'un patient ne peut être obtenue en toute sécurité, une biopsie cutanée est autorisée. Si une biopsie cutanée ne peut être obtenue en toute sécurité, les patients peuvent toujours être éligibles, à la discrétion du médecin.
5. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2

6. Avoir une fonction hématologique adéquate, définie par :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3
   2. Numération plaquettaire ≥100 000/mm^3
   3. Hémoglobine ≥9 g/dL

7. Avoir une fonction hépatique adéquate, définie par :

   1. AST et ALT ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques
   2. Bilirubine totale ≤1,5 ​​x LSN

8. Avoir une fonction rénale adéquate, définie par :

   un. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min

9. Avoir la capacité d'avaler des médicaments oraux

10. Les patients qui ont des antécédents de métastases cérébrales sont éligibles pour l'étude à condition que tous les critères suivants soient remplis :

    1. Les métastases cérébrales qui ont été traitées
    2. Arrêt du traitement par stéroïdes pendant 2 semaines avant l'administration de la première dose de LY3023414 et de prexasertib
    3. Aucune exigence continue pour la dexaméthasone ou les médicaments antiépileptiques
    4. Aucune preuve clinique ou radiologique de progression des métastases cérébrales
11. Le patient doit être accessible pour le traitement et le suivi.
12. Tous les patients doivent être en mesure de comprendre la nature expérimentale de l'étude et de donner un consentement éclairé écrit avant l'entrée à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Avoir des antécédents familiaux de syndrome du QT long et de maladies cardiaques graves.
2. Avoir un intervalle QTcF > 470 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage ainsi que sur l'ECG pré-dose du cycle 1 jour 1
3. Avoir un diabète sucré insulino-dépendant. Les patients atteints d'un diabète sucré de type 2 sont éligibles si un contrôle adéquat de la glycémie est obtenu par des antidiabétiques oraux, comme documenté par une HbA1c <8 %. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 ne sont pas éligibles.
4. Radiothérapie antérieure pour la maladie métastatique terminée <2 semaines avant le début du traitement de l'étude.
5. Femmes enceintes ou allaitantes.

6. Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation telles que :

   1. altération grave des fonctions pulmonaires telles que définies par la spirométrie et la DLCO qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou la saturation en O2 qui est de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant
   2. une maladie du foie telle qu'une cirrhose ou une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
   3. hépatite virale ou VIH.
7. Utilisation simultanée d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP3A4 à partir de 72 heures avant le début du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement.
8. Antécédents de toute autre maladie, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de cette étude, ou rendre le patient à haut risque pour complication du traitement.
9. Patients ayant déjà reçu un traitement PI3K ou CHK.
10. Tout autre traitement expérimental ou anticancéreux lors de la participation à cette étude
11. Toute autre tumeur maligne active.