LY3023414 e Prexasertibe em Câncer de Mama Triplo-negativo Metastático

Critério de inclusão:

1. Pacientes ≥18 anos de idade. Os pacientes devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (menos de 1% de taxa de falha) ou usar uma combinação de dois métodos eficazes de contracepção durante o tratamento com o medicamento em estudo e por pelo menos 12 semanas após a última dose do medicamento em estudo.
2. Ter diagnóstico de TNBC metastático previamente tratado com quimioterapia padrão com antraciclina, ciclofosfamida e taxano, a menos que haja contraindicação para doxorrubicina, caso em que o tratamento prévio com esse agente não é necessário. NOTA: TNBC definido como tumores ER-negativos com ≤10% de imunorreatividade de núcleos tumorais, ou "ER Baixo Positivo", conforme definido pelas diretrizes ASCO/CAP atualizadas 2020.
3. Não receberam mais de 3 regimes de quimioterapia anteriores para doença metastática. A terapia prévia com platina e/ou taxano no cenário adjuvante ou metastático é permitida.
4. Ter doença metastática locorregional (por exemplo, mama, parede torácica, linfática regional) ou pulmonar ou hepática passível de biópsia por agulha grossa. Se uma biópsia de pesquisa da doença metastática de um paciente não puder ser obtida com segurança, uma biópsia de pele é permitida. Se uma biópsia de pele não puder ser obtida com segurança, os pacientes ainda podem ser elegíveis, a critério do médico.
5. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2

6. Ter função hematológica adequada, definida por:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1500/mm^3
   2. Contagem de plaquetas ≥100.000/mm^3
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL

7. Ter função hepática adequada, definida por:

   1. AST e ALT ≤2,5 x o limite superior do normal (LSN) ou ≤5 x LSN na presença de metástases hepáticas
   2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN

8. Ter função renal adequada, definida por:

   a. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina calculada de ≥60 ml/min

9. Têm a capacidade de engolir medicamentos orais

10. Os pacientes com histórico de metástase cerebral são elegíveis para o estudo, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

    1. Metástases cerebrais que foram tratadas
    2. Fora do tratamento com esteroides por 2 semanas antes da administração da primeira dose de LY3023414 e prexasertib
    3. Sem necessidade contínua de dexametasona ou drogas antiepilépticas
    4. Nenhuma evidência clínica ou radiológica de progressão de metástases cerebrais
11. O paciente deve estar acessível para tratamento e acompanhamento.
12. Todos os pacientes devem ser capazes de entender a natureza investigativa do estudo e dar consentimento informado por escrito antes da entrada no estudo.

Critério de exclusão:

1. Tem um histórico familiar de síndrome do QT longo e problemas cardíacos graves.
2. Ter intervalo QTcF de > 470 mseg no eletrocardiograma (ECG) de triagem, bem como no ECG pré-dose Ciclo 1 Dia 1
3. Tem diabetes melito dependente de insulina. Os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 são elegíveis se o controle adequado do nível de glicose no sangue for obtido por antidiabéticos orais, conforme documentado por HbA1c <8%. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 não são elegíveis.
4. Radioterapia anterior para doença metastática concluída <2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
5. Mulheres grávidas ou lactantes.

6. Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação, como:

   1. funções pulmonares gravemente prejudicadas, definidas como espirometria e DLCO que é 50% do valor normal previsto e/ou saturação de O2 que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente
   2. doença hepática, como cirrose ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C).
   3. hepatite viral ou HIV.
7. Uso concomitante de inibidores e indutores de CYP3A4 de 72 horas antes do início do tratamento do estudo até o final do tratamento.
8. História de qualquer outra doença, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados deste estudo ou tornar o paciente em alto risco para complicações do tratamento.
9. Pacientes que receberam terapia prévia com PI3K ou CHK.
10. Quaisquer outros tratamentos investigacionais ou anticancerígenos durante a participação neste estudo
11. Qualquer outra malignidade ativa.