LY3023414 e Prexasertib nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età ≥18 anni. I pazienti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento inferiore all'1%) o utilizzare una combinazione di due metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il farmaco in studio e per almeno 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
2. Avere una diagnosi di TNBC metastatico precedentemente trattato con chemioterapia standard con antracicline, ciclofosfamide e taxani, a meno che non vi fosse una controindicazione alla doxorubicina, nel qual caso non è richiesto un precedente trattamento con questo agente. NOTA: TNBC definiti come tumori ER-negativi con immunoreattività dei nuclei tumorali ≤10% o "ER Low Positive" come definito dalle linee guida ASCO/CAP aggiornate 2020.
3. Non hanno ricevuto più di 3 precedenti regimi chemioterapici per la malattia metastatica. È consentita una precedente terapia con platino e/o taxani in ambito adiuvante o metastatico.
4. Avere una malattia metastatica locoregionale (p. es., della mammella, della parete toracica, linfatica regionale) o polmonare o epatica suscettibile di biopsia con ago centrale. Se non è possibile ottenere in sicurezza una biopsia di ricerca dalla malattia metastatica di un paziente, è consentita una biopsia cutanea. Se una biopsia cutanea non può essere ottenuta in modo sicuro, i pazienti possono ancora essere idonei, a discrezione del medico.
5. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2

6. Avere una funzione ematologica adeguata, definita da:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1500/mm^3
   2. Conta piastrinica ≥100.000/mm^3
   3. Emoglobina ≥9 g/dL

7. Avere una funzionalità epatica adeguata, definita da:

   1. AST e ALT ≤2,5 x il limite superiore della norma (ULN) o ≤5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
   2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN

8. Avere una funzione renale adeguata, definita da:

   UN. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥60 ml/min

9. Avere la capacità di ingoiare farmaci per via orale

10. I pazienti che hanno una storia di metastasi cerebrali sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    1. Metastasi cerebrali che sono state trattate
    2. Interruzione del trattamento con steroidi per 2 settimane prima della somministrazione della prima dose di LY3023414 e prexasertib
    3. Nessun requisito in corso per desametasone o farmaci antiepilettici
    4. Nessuna evidenza clinica o radiologica di progressione delle metastasi cerebrali
11. Il paziente deve essere accessibile per il trattamento e il follow-up.
12. Tutti i pazienti devono essere in grado di comprendere la natura sperimentale dello studio e dare il consenso informato scritto prima dell'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

1. Avere una storia familiare di sindrome del QT lungo e gravi condizioni cardiache.
2. Avere un intervallo QTcF >470 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG) e all'ECG pre-dose Ciclo 1 Giorno 1
3. Soffre di diabete mellito insulino-dipendente. I pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono idonei se si ottiene un adeguato controllo del livello di glucosio nel sangue mediante antidiabetici orali come documentato da HbA1c <8%. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 non sono ammissibili.
4. Precedente radioterapia per malattia metastatica completata <2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
5. Donne in gravidanza o in allattamento.

6. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione come:

   1. funzioni polmonari gravemente compromesse come definite come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione di O2 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente
   2. malattia del fegato come cirrosi o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C).
   3. epatite virale o HIV.
7. Uso concomitante di inibitori e induttori del CYP3A4 da 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio fino alla fine del trattamento.
8. Anamnesi di qualsiasi altra malattia, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati di questo studio, o rendere il paziente ad alto rischio per complicanze del trattamento.
9. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con PI3K o CHK.
10. Qualsiasi altro trattamento sperimentale o antitumorale durante la partecipazione a questo studio
11. Qualsiasi altra neoplasia attiva.