MITOS - Terapia de miocarditis con esteroides (MYTHS)

La miocarditis aguda (MA) es una condición común caracterizada por evidencia histológica de infiltrados inflamatorios asociados con necrosis de miocitos de origen no isquémico. La presentación clínica abarca desde la forma indolente hasta el shock cardiogénico, también llamado miocarditis fulminante (FM). Los pacientes pueden estratificarse en función de su presentación clínica: los pacientes con fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo (VI) <50 % en el primer ecocardiograma y aquellos con arritmias ventriculares sostenidas, denominadas MA complicadas, tienen un peor pronóstico en comparación con los casos no complicados con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) preservada y sin arritmias. Entre la MA complicada, los pacientes con FM son los de mayor riesgo, presentando una FEVI severamente disminuida (generalmente <40%) y con necesidad de inotrópicos y/o asistencia circulatoria mecánica temporal (T-MCS). La patogenia de la MA se siente debe a una respuesta inmunomediada contra el miocardio.

Como tal, el objetivo general es evaluar la eficacia de la terapia con corticosteroides IV en pulsos para el tratamiento de la MA. Se propone probar la eficacia de la metilprednisolona IV en pulsos en un ensayo controlado aleatorizado simple ciego versus la terapia estándar además del soporte máximo. La justificación para usar la terapia con corticosteroides en pulsos en el contexto agudo (dentro de las 3 semanas desde el inicio de los síntomas cardíacos) para reducir los infiltrados inflamatorios miocárdicos que favorecen la recuperación parece sólida. Sin embargo, ningún ensayo ha probado esta hipótesis en la fase muy aguda de la MA, a pesar de la alta mortalidad de esta entidad y de que la MA afecta principalmente a pacientes jóvenes.

Actualmente, no se recomiendan medicamentos específicos en la fase aguda de la AM linfocítica más allá de la terapia de apoyo con inotrópicos y t-MCS. Una revisión Cochrane sobre corticosteroides mostró que casi todos los estudios se centraron en las miocardiopatías inflamatorias con 6 meses de síntomas de insuficiencia cardíaca (IC) y, a pesar de una mejoría de la función cardíaca observada en estudios de baja calidad y tamaño pequeño, no hubo mejoría en la supervivencia. En el pasado, solo un estudio evaluó la eficacia de la inmunosupresión en la AM, el Ensayo de tratamiento de la miocarditis (MTT) que no informó ningún beneficio de la inmunosupresión. Los resultados neutros en el MTT podrían atribuirse a un retraso en el inicio de este tratamiento potencialmente eficaz. Así, el 55% de los pacientes iniciaron terapia inmunosupresora después de 1 mes desde el inicio de la miocarditis, cuando el ventrículo izquierdo (VI) ya estaba dilatado, como lo destaca un diámetro telediastólico (EDD) medio del VI de 64 mm. Se espera que los pacientes con FM tengan una dimensión normal del VI durante la fase aguda a pesar de la disfunción sistólica grave del VI. Basado en un estudio del grupo PI, se observó que los pacientes con FM recuperan la mayor parte de la FEVI en las primeras 2 semanas después del ingreso, con un aumento absoluto medio del 30%. Este hallazgo sugiere además que se debe iniciar un tratamiento inmunosupresor lo antes posible para demostrar su eficacia. Dado que el tratamiento médico de esta afección ha cambiado poco en los últimos 30 años, es necesario identificar fármacos eficaces.

Los pacientes ingresados ​​en el hospital por sospecha de MA complicada con insuficiencia cardíaca aguda/shock cardiogénico y disfunción sistólica del VI serán evaluados para la aleatorización.

Los pacientes serán aleatorizados en los dos brazos en una proporción de 1:1 (terapia de metilprednisolona pulsada frente a placebo). La aleatorización se realizará con estratificación por país.

El objetivo principal es demostrar una reducción en la tasa del criterio principal de valoración compuesto en pacientes tratados con terapia de pulsos de metilprednisolona en comparación con la terapia estándar y la atención de apoyo máxima.

Los criterios de valoración se analizarán de acuerdo con los siguientes principios:

• Población por intención de tratar (ITT)
• Población por protocolo (PP):
• "Población de seguridad"
• También se realizará un análisis de sensibilidad sobre las poblaciones previamente definidas después de excluir a los pacientes (1) con diagnóstico histológico de miocarditis de células gigantes (MCG) o (2) que no alcanzaron el diagnóstico final de miocarditis aguda basado en RMRC o histología.

Cálculo del tamaño de la muestra: planeamos reclutar un total de 360 ​​pacientes y esperamos que alrededor del 20 % de estos pacientes o los médicos locales rechacen la aleatorización. Esto dejaría un total de 288 pacientes asignados al azar (144 por brazo).

Considerando como relevante una reducción en la probabilidad de alcanzar el criterio principal de valoración a los 6 meses del 25 % en el brazo de terapia estándar además del brazo de tratamiento de apoyo máximo al 12 % en el brazo de terapia con corticosteroides en pulsos (reducción del riesgo absoluto del 13 % en absoluto correspondiente a una relación de riesgo (HR) terapia de corticosteroides en pulsos frente a la terapia estándar de 0,44), el tamaño de la muestra planificada permitirá alcanzar una potencia de 0,80 con una prueba de rango logarítmico unilateral y un error tipo I general de 0,025. La cifra del 25 % considerada para la terapia estándar se deriva de un análisis retrospectivo de la cohorte del paciente durante 20 años. El cálculo incluye un análisis intermedio planificado al 50% de reclutamiento (método O'Brien-Fleming). Este análisis intermedio se tiene en cuenta en el cálculo del tamaño de la muestra con un nivel alfa de 0,001525 (análisis final, nivel alfa de 0,023475) y está planificado en el criterio principal de valoración para evaluar un posible efecto temprano del tratamiento. No se planean reglas de parada específicas, dada la multiplicidad de aspectos involucrados, pero el informe sobre seguridad será revisado por el Comité de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMC) que asesorará sobre los posibles aspectos del ensayo que necesitan reconsideración.

Adaptación del tamaño de la muestra: Consideraremos, en base al consejo DSMC, un enfoque adaptativo al tamaño de la muestra en dos aspectos:

1. En el análisis intermedio, si la incidencia de referencia es inferior al 25 % esperado, el cálculo del tamaño de la muestra puede reevaluarse manteniendo el mismo HR de 0,44. Por ejemplo, si la incidencia observada es del 20 %, manteniendo el mismo HR de 0,44 (que corresponde a una incidencia del 9 % en el grupo de tratamiento con corticosteroides en pulsos, es decir, un 11 % en la reducción del riesgo absoluto), el tamaño de muestra efectivo necesario para lograr un poder del 80 % debe aumentarse a 360 pacientes. Si la incidencia de referencia es superior al 25 %, el tamaño de muestra real planificado alcanzará una potencia superior al 80 % para detectar un HR de 0,44 y no se tomará ninguna medida.
2. Con base en el método de potencia condicional y en el consejo de DSMC, podemos reconsiderar si vale la pena buscar un resultado menos prometedor que HR = 0.4444, dada la estimación observada actual. Este caso requeriría un aumento en el tamaño de la muestra que será discutido en términos de relevancia y factibilidad. Por ejemplo, si en el análisis intermedio planificado, la reducción del riesgo absoluto estimado es de al menos un 10 % (HR=0,56) con una línea de base del 25 %, y la potencia condicional de cumplir este objetivo del 10 % (en lugar del 13 % planificado) sería de al menos el 60 %, el tamaño de la muestra puede aumentarse hasta alcanzar el 80 % de la potencia deseada. En este caso, el tamaño de muestra efectivo final debe aumentarse a 254 pacientes por brazo para preservar un poder del 80% de demostrar la diferencia menos marcada. La flexibilidad permitida en la estimación del tamaño de la muestra se considerará en función de la evaluación del informe provisional por parte del DSMC y no se divulgarán datos sobre las estimaciones del tratamiento provisional al coordinador del estudio y al comité directivo.

La duración total del estudio desde la primera visita del primer paciente hasta la última visita del último paciente será de 39 meses. El seguimiento será de hasta 6 meses y con 3 meses adicionales para bloquear la base de datos. La inscripción tendrá una duración de 30 meses.

Paralelamente, se realizará un registro prospectivo de pacientes elegibles para el ensayo, pero no aleatorizados.

Un segundo registro, llamado MYOCARDITIS REGISTRY, reclutará prospectivamente a todos los pacientes con miocarditis aguda demostrada por RMCM o EMB que no sean elegibles para la aleatorización (no todos los centros participarán en este registro).

El estudio cuenta con el apoyo de una subvención del Ministerio de Salud de Italia (GR-2019-12368506) y la Región de Lombardía.

Exención de las regulaciones de nuevos medicamentos en investigación (IND) por parte de la FDA el 2 de agosto de 2021 (PIND: 15727)

Identificador EudraCT: 2021-000938-34