MYTHEN - MYokarditis-Therapie mit Steroiden (MYTHS)

Akute Myokarditis (AM) ist eine häufige Erkrankung, die durch den histologischen Nachweis entzündlicher Infiltrate gekennzeichnet ist, die mit Myozytennekrose nicht-ischämischen Ursprungs assoziiert sind. Das klinische Erscheinungsbild reicht von indolenter Form bis hin zum kardiogenen Schock, auch fulminante Myokarditis (FM) genannt. Die Patienten können auf der Grundlage ihrer klinischen Präsentation stratifiziert werden: Patienten mit einer linksventrikulären (LV) Ejektionsfraktion (EF) < 50 % beim ersten Echokardiogramm und Patienten mit anhaltenden ventrikulären Arrhythmien, die als komplizierte AM bezeichnet werden, haben eine schlechtere Prognose im Vergleich zu unkomplizierten Fällen mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) und ohne Arrhythmien. Unter den Patienten mit komplizierter AM sind FM-Patienten diejenigen mit dem höchsten Risiko, die eine stark beeinträchtigte LVEF (im Allgemeinen < 40 %) aufweisen und Inotropika und/oder temporäre mechanische Kreislaufunterstützung (t-MCS) benötigen. Die Pathogenese von AM ist spürbar auf eine immunvermittelte Reaktion gegen das Myokard zurückzuführen sein.

Daher besteht das übergeordnete Ziel darin, die Wirksamkeit einer gepulsten IV-Kortikosteroidtherapie zur Behandlung von AM zu bewerten. Es wird vorgeschlagen, die Wirksamkeit von gepulstem i.v. Methylprednisolon in einer randomisierten, kontrollierten Einzelblindstudie im Vergleich zur Standardtherapie zusätzlich zur maximalen Unterstützung zu testen. Die Begründung für die Verwendung einer gepulsten Kortikosteroidtherapie im akuten Setting (innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Herzsymptome) zur Reduzierung myokardialer entzündlicher Infiltrate, die eine Genesung begünstigen, scheint stark zu sein. Dennoch hat keine Studie diese Hypothese in der sehr akuten Phase von AM getestet, trotz der hohen Sterblichkeitsrate dieser Erkrankung und der Tatsache, dass AM hauptsächlich junge Patienten betrifft.

Derzeit werden über die unterstützende Therapie mit Inotropika und t-MCS hinaus keine spezifischen Medikamente in der akuten Phase der lymphozytären AM empfohlen. Ein Cochrane-Review zu Kortikosteroiden zeigte, dass sich fast alle Studien auf entzündliche Kardiomyopathien mit 6-monatigen Symptomen einer Herzinsuffizienz (HF) konzentrierten, und trotz einer Verbesserung der Herzfunktion, die in Studien von geringer Qualität und geringer Größe beobachtet wurde, gab es keine Verbesserung des Überlebens. In der Vergangenheit untersuchte nur eine Studie die Wirksamkeit der Immunsuppression bei AM, die Myocarditis Treatment Trial (MTT), die keinen Nutzen der Immunsuppression berichtete. Neutrale Ergebnisse im MTT könnten einer Verzögerung beim Beginn dieser potenziell wirksamen Behandlung zugeschrieben werden. So begannen 55 % der Patienten 1 Monat nach Beginn der Myokarditis mit der immunsuppressiven Therapie, als der linke Ventrikel (LV) bereits dilatiert war, was durch einen mittleren enddiastolischen LV-Durchmesser (EDD) von 64 mm deutlich wird. Es wird erwartet, dass Patienten mit FM trotz schwerer systolischer LV-Dysfunktion während der akuten Phase eine normale LV-Dimension aufweisen. Basierend auf einer Studie der PI-Gruppe wurde beobachtet, dass FM-Patienten den größten Teil der LVEF in den ersten 2 Wochen nach der Aufnahme erholen, mit einem mittleren absoluten Anstieg von 30 %. Dieser Befund legt ferner nahe, dass eine immunsuppressive Behandlung so bald wie möglich begonnen werden sollte, um die Wirksamkeit zu zeigen. Da sich in den letzten 30 Jahren in der medizinischen Behandlung dieser Erkrankung wenig geändert hat, ist die Identifizierung wirksamer Medikamente erforderlich.

Patienten, die wegen Verdacht auf AM, kompliziert durch akuten HF/kardiogenen Schock und systolische LV-Dysfunktion, ins Krankenhaus eingeliefert werden, werden auf Randomisierung untersucht.

Die Patienten werden in den beiden Armen im Verhältnis 1:1 randomisiert (gepulste Methylprednisolon-Therapie vs. Placebo). Die Randomisierung erfolgt mit Stratifizierung nach Ländern.

Das primäre Ziel ist der Nachweis einer Reduktion der Rate des primären zusammengesetzten Endpunkts bei Patienten, die mit gepulster Methylprednisolon-Therapie gegenüber Standardtherapie und maximaler unterstützender Behandlung behandelt wurden.

Endpunkte werden nach folgenden Prinzipien analysiert:

• Intention-to-treat (ITT)-Population
• Population pro Protokoll (PP):
• "Sicherheitsbevölkerung"
• Eine Sensitivitätsanalyse wird auch an den zuvor definierten Populationen durchgeführt, nachdem Patienten (1) mit histologischer Diagnose einer Riesenzellmyokarditis (GCM) oder (2) Patienten, bei denen die endgültige Diagnose einer akuten Myokarditis basierend auf CMRI oder Histologie nicht erreicht wurde, ausgeschlossen wurden.

Berechnung der Stichprobengröße: Wir planen, insgesamt 360 Patienten zu rekrutieren, und wir erwarten, dass etwa 20 % dieser Patienten oder Ärzte vor Ort eine Randomisierung ablehnen werden. Dies würde insgesamt 288 randomisierte Patienten (144 pro Arm) übrig lassen.

Als relevant wird eine Verringerung der Wahrscheinlichkeit, den primären Endpunkt nach 6 Monaten zu erreichen, von 25 % im Arm mit der Standardtherapie zusätzlich zur maximalen unterstützenden Behandlung auf 12 % im Arm mit gepulster Kortikosteroidtherapie betrachtet (absolute Risikoreduktion von 13 % absolut entsprechend B. einer Hazard Ratio (HR) gepulster Kortikosteroidtherapie vs. Standardtherapie von 0,44), erlaubt die geplante Stichprobengröße das Erreichen einer Power von 0,80 mit einem einseitigen Log-Rank-Test und einem Gesamtfehler 1. Art von 0,025. Die für die Standardtherapie berücksichtigten 25 % ergeben sich aus einer retrospektiven Analyse des Patientenkollektivs über 20 Jahre. Die Berechnung beinhaltet eine bei 50 % Rekrutierung geplante Zwischenanalyse (O'Brien-Fleming-Methode). Diese Zwischenanalyse wird in der Berechnung des Stichprobenumfangs mit einem Alpha-Niveau von 0,001525 (Endanalyse 0,023475 Alpha-Niveau) berücksichtigt und ist für den primären Endpunkt geplant, um einen möglichen frühen Behandlungseffekt zu bewerten. Angesichts der Vielzahl der beteiligten Aspekte sind keine spezifischen Abbruchregeln geplant, aber der Sicherheitsbericht wird vom Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss (DSMC) überprüft und zu möglichen Aspekten der Studie beraten, die einer erneuten Prüfung bedürfen.

Anpassung der Stichprobengröße: Wir werden auf der Grundlage der DSMC-Empfehlung einen adaptiven Ansatz für die Stichprobengröße in zweierlei Hinsicht in Betracht ziehen:

1. Wenn die Baseline-Inzidenz bei der Zwischenanalyse niedriger als die erwarteten 25 % ist, kann die Berechnung der Stichprobengröße neu bewertet werden, wobei dieselbe HR von 0,44 beibehalten wird. Wenn beispielsweise die beobachtete Inzidenz 20 % beträgt und dieselbe HR von 0,44 beibehalten wird (was einer Inzidenz von 9 % in der Gruppe mit gepulster Kortikosteroidtherapie entspricht, d. h. 11 % der absoluten Risikoreduktion), ist die effektive Stichprobengröße erforderlich, um eine Power von 80 % zu erreichen soll auf 360 Patienten erhöht werden. Wenn die Baseline-Inzidenz höher als 25 % ist, erreicht die geplante tatsächliche Stichprobengröße eine Trennschärfe von mehr als 80 %, um eine HR von 0,44 zu erkennen, und es werden keine Maßnahmen ergriffen.
2. Basierend auf der bedingten Leistungsmethode und der DSMC-Empfehlung können wir angesichts der derzeit beobachteten Schätzung erneut prüfen, ob ein weniger vielversprechendes Ergebnis als HR = 0,4444 es wert ist, weiterverfolgt zu werden. Dieser Fall würde eine Erhöhung der Stichprobengröße erfordern, die im Hinblick auf Relevanz und Machbarkeit diskutiert wird. Wenn zum Beispiel bei der geplanten Zwischenanalyse die geschätzte absolute Risikominderung mindestens 10 % beträgt (HR = 0,56) mit einer Basislinie von 25 % und die bedingte Trennschärfe zum Erreichen dieses 10 %-Ziels (statt der geplanten 13 %) mindestens 60 % betragen würde, kann die Stichprobengröße erhöht werden, um die gewünschte Trennschärfe von 80 % zu erreichen. In diesem Fall sollte die endgültige effektive Stichprobengröße auf 254 Patienten pro Arm erhöht werden, um eine Aussagekraft von 80 % zum Nachweis des weniger ausgeprägten Unterschieds zu erhalten. Die zulässige Flexibilität bei der Schätzung der Stichprobengröße wird auf der Grundlage der Bewertung des Zwischenberichts durch das DSMC berücksichtigt, und es werden keine Daten zu vorläufigen Behandlungsschätzungen an den Studienkoordinator und den Lenkungsausschuss weitergegeben.

Die Gesamtdauer der Studie vom ersten Besuch des ersten Patienten bis zum letzten Besuch des letzten Patienten beträgt 39 Monate. Die Nachverfolgung dauert bis zu 6 Monate plus weitere 3 Monate zum Sperren der Datenbank. Die Einschreibung dauert 30 Monate.

Parallel dazu wird es ein prospektives Register von Patienten geben, die für die Studie in Frage kommen, aber nicht randomisiert sind.

Ein zweites Register namens MYOCARDITIS REGISTRY wird prospektiv alle Patienten mit akuter Myokarditis rekrutieren, die durch CMRI oder EMB nachgewiesen wurden und die nicht für eine Randomisierung in Frage kommen (nicht alle Zentren werden an diesem Register teilnehmen).

Die Studie wird durch ein Stipendium des italienischen Gesundheitsministeriums (GR-2019-12368506) und der Region Lombardei unterstützt.

Ausnahme von den Investigational New Drug (IND) Regulations durch die FDA am 2. August 2021 (PIND: 15727)

EudraCT-Kennung: 2021-000938-34