Seguridad de Navoximod y NLG802 con radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) Tratamiento de tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Tumor sólido avanzado confirmado histológicamente para el cual no se dispone de tratamiento curativo
• Se sometió a las opciones de tratamiento estándar de atención adecuadas (en opinión del investigador tratante).
• Enfermedad evaluable por marcador tumoral sérico o enfermedad medible según lo definido por RECIST Versión 1.1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1

• Función adecuada del órgano, definida por lo siguiente:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL
  • Plaquetas ≥ 100×10^3/μL
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCL) > 50 ml/min (el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional). GFR también se puede utilizar en lugar de creatinina de CrCl.
  • Bilirrubina sérica total ≤1,5× ULN institucional (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina directa normal).
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5x ULN institucional O < 5x ULN para sujetos con metástasis hepáticas.
  • Albúmina > 3,2 mg/dL.
• Los participantes pueden haber recibido terapia IO previa (incluidos, entre otros, anti-CTLA4 y anti-PD1/L1), excluyendo los inhibidores de IDO anteriores

Edad y estado reproductivo

• Hombres y mujeres ≥ 15 años de edad en el momento del consentimiento informado.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana) o HCG en serie con al menos una semana de diferencia que no demuestre un aumento compatible con el embarazo antes del comienzo de fármaco de estudio.
• Las mujeres no deben estar amamantando.
• WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los medicamentos del estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Las mujeres de sexo femenino que no son heterosexualmente activas de manera continua están exentas de los requisitos de anticoncepción, pero aun así deben someterse a una prueba de embarazo como se describe en esta sección.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los medicamentos del estudio y hasta 7 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.
• Los varones azoospérmicos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Los investigadores asesorarán a WOCBP y a los participantes masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado.

Los investigadores deberán asesorar sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos, que tienen una tasa de falla de < 1% cuando se usan de manera constante y correcta.

Criterio de exclusión:

• Actualmente recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 3 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se han recuperado (es decir, < grado 1 al inicio del estudio) de eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes.

• Quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida, radiación u otra terapia contra el cáncer (con excepciones para los tratamientos hormonales específicos de la enfermedad que se consideran estándar de atención) dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se han recuperado (es decir, no se han recuperado). < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.

  • Nota: los sujetos con neuropatía < grado 2, endocrinopatía que se controla adecuadamente con terapia de reemplazo hormonal son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o clínicamente relevantes y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base) y no estén usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica. Se permiten pacientes con lesiones cerebrales asintomáticas consideradas clínicamente irrelevantes por el investigador tratante.
• Radioterapia previa (definida como >10 % de la dosis de prescripción anterior) en el área que se planea tratar con radiación.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos a una dosis de >10 mg de prednisona al día o equivalente en el momento de la primera dosis del tratamiento de prueba por otra razón.
• Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Hipersensibilidad o antecedentes de alergia a NLG802 y navoximod
• Neoplasia maligna adicional conocida que podría confundir el análisis del tratamiento en el estudio. La inclusión de todos los participantes del estudio con más de una neoplasia maligna debe ser discutida y aprobada por el PI.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Historia conocida de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides para su tratamiento.
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar, en la opinión del investigador tratante.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias activos conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Embarazada, amamantando o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Si se sabe que hay hepatitis B activa (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]), entonces el paciente no es elegible para cohortes que incluyan SBRT para lesiones hepáticas.
• Aloinjerto de órgano previo o trasplante alogénico de médula ósea.

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular con secuelas clínicas en los últimos 6 meses
  • Angina no controlada en los últimos 3 meses
  • Cualquier historial de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes). Se permite la fibrilación auricular controlada.
  • Antecedentes de otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III a IV de la New York Heart Association, pericarditis, derrame pericárdico significativo o miocarditis)
  • Necesidad de oxigenoterapia suplementaria diaria relacionada con enfermedades cardiovasculares.
• Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Se permite la vacunación contra el COVID-19.
• Los participantes no deben ser prisioneros ni ser encarcelados involuntariamente.