Plasminogeeniaktivaattorin estäjän vuorokausivaihtelu 1

Plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori-1, joka kuuluu seriiniproteaasi-inhibiittorien (serpin) superperheeseen, on pääasiallinen kudostyyppisen plasminogeeniaktivaattorin ja urokinaasityyppisen plasminogeeniaktivaattorin estäjä. Plasman kohonneiden PAI-1-tasojen, riippumattoman kardiovaskulaarisen riskitekijän, on osoitettu ennustavan toistuvaa sydäninfarktia (MI). Akuutit muutokset plasman PAI-1:ssä MI:n jälkeen ennustavat kuolleisuutta. PAI-1-tasot ovat kohonneet henkilöillä, joilla on verenpainetauti, insuliiniresistenssi, hypertriglyseridemia, liikalihavuus ja joukko riskitekijöitä, jotka tunnetaan metabolisena oireyhtymänä. PAI-1 syntetisoituu maksassa, verisuonten endoteelissä, verisuonten sileässä lihaksessa ja viskeraalisessa rasvakudoksessa. Useiden tekijöiden on osoitettu säätelevän PAI-1:tä, mukaan lukien metaboliset tekijät, kuten insuliini, glukoosi, triglyseridit; tulehdukselliset sytokiinit, kuten tuumorinekroositekijä-a, transformoiva kasvutekijä-p, interleukiini-1 ja erityisesti reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) komponentit, nimittäin angiotensiini II ja aldosteroni.

PAI-1:llä on myös vuorokausivaihtelu, jonka huippupitoisuus plasmassa on kello 8–9, mikä voi auttaa selittämään, miksi akuutin sydäninfarktin ilmaantuvuus on suurin aamulla ja miksi trombolyysi on tuolloin heikoin. PAI-1:n vuorokausivaihtelun on osoitettu säätelevän suoraan keskus- ja perifeeristen vuorokausitahdistimien toimesta in vitro ja in vivo. Ryhmämme on havainnut, että plasman PAI-1-tasojen vuorokausivaihtelu on tylsistynyt ja viivästynyt sokeilla yksilöillä, joiden vuorokausimekanismit ovat vapaasti käynnissä (ei ohjata keskustahdistimella) verrattuna niihin, joiden vuorokausirytmi on mukana (keskustahdistimen ohjaama). vuorokausitahdistin) (julkaisematon tieto), mikä viittaa siihen, että lisäjärjestelmä saattaa moduloida PAI-1:n vuorokausivaihtelua. Koska plasman reniiniaktiivisuus (PRA) ja aldosteronitasot saavuttavat huippunsa aikaisemmin kuin PAI-1-tasot, ne voivat olla osittain vastuussa. Todellakin, jatkuva kandesartaanin infuusio eliminoi aortan PAI-1-viestin ilmentymisen vuorokausivaihtelun Wistar-Kyoto- ja spontaanisti hypertensiivisissä rotissa, kun taas hydralatsiini ei.

Terapioiden käyttö plasman PAI-1-tasojen säätämiseksi ihmisillä on saavuttanut vaihtelevaa menestystä. Vähäsuolaisen ruokavalion osoitettiin lisäävän plasman PAI-1-tasoja normotensiivisillä koehenkilöillä tavalla, joka korreloi plasman aldosteronitasojen kanssa. Kaksi kertaa vuorokaudessa annettu kinapriilihoito (40 mg) alensi plasman PAI-1-tasoja odotetun huippuajan aikana. Toisessa tutkimuksessa, jossa kinapriilia kahdesti vuorokaudessa verrattiin kahdesti vuorokaudessa annettuun losartaaniin normotensiivisillä koehenkilöillä, molemmilla oli vain vähäinen vaikutus plasman PAI-1-tasoihin. Kolmas tutkimus auttoi selittämään tämän havainnon. Crossover-tutkimuksessa verenpainepotilaat saivat päivittäin spironolaktonia tai hydroklooritiatsidia (HCTZ) satunnaistetulla tavalla. Plasman PAI-1-tasot nousivat HCTZ-hoidon jälkeen, mutta eivät merkittävästi muuttuneet lähtötasosta spironolaktonihoidon aikana. Spironolaktonihoito kuitenkin johti merkittävästi korkeampiin aldosteronitasoihin. Korrelaatiota plasman aldosteronin ja PAI-1:n välillä, joka havaittiin lähtötilanteessa ja HCTZ-hoidon yhteydessä, ei havaittu spironolaktonihaarassa, mikä viittaa siihen, että mineralokortikoidireseptoriantagonismi voi häiritä aldosteronin ja PAI-1:n endogeenistä suhdetta.