Variazione diurna dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1

L'inibitore-1 dell'attivatore del plasminogeno, un membro della superfamiglia dell'inibitore della serina proteasi (serpina), è il principale inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo tissutale e dell'attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi. Livelli plasmatici elevati di PAI-1, un fattore di rischio cardiovascolare indipendente, hanno dimostrato di essere un predittore di infarto miocardico ricorrente (MI). I cambiamenti acuti nel PAI-1 plasmatico dopo IM sono un predittore di mortalità. I livelli di PAI-1 sono elevati negli individui con ipertensione, insulino-resistenza, ipertrigliceridemia, obesità e la costellazione di fattori di rischio nota come sindrome metabolica. PAI-1 è sintetizzato nel fegato, nell'endotelio vascolare, nella muscolatura liscia vascolare e nel tessuto adiposo viscerale. È stato dimostrato che numerosi fattori regolano il PAI-1, inclusi fattori metabolici come insulina, glucosio, trigliceridi; citochine infiammatorie come il fattore di necrosi tumorale-α, il fattore di crescita trasformante-β, l'interleuchina-1 e, più in particolare, i componenti del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), vale a dire l'angiotensina II e l'aldosterone.

PAI-1 ha anche una variazione diurna con un livello plasmatico di picco che si verifica tra le 8 e le 9 del mattino che può aiutare a spiegare perché l'incidenza di IM acuto è più alta al mattino e perché la trombolisi è meno efficace in quel momento. È stato dimostrato che la variazione diurna di PAI-1 è regolata direttamente dai pacemaker circadiani centrali e periferici in vitro e in vivo. Il nostro gruppo ha osservato che la variazione diurna dei livelli plasmatici di PAI-1 è attenuata e ritardata nei soggetti non vedenti i cui meccanismi circadiani sono liberi (non controllati da un pacemaker circadiano centrale) rispetto a quelli i cui ritmi circadiani sono trascinati (controllati da un pacemaker centrale) pacemaker circadiano) (dati non pubblicati), suggerendo che un sistema aggiuntivo può modulare la variazione diurna di PAI-1. Poiché l'attività della renina plasmatica (PRA) e i livelli di aldosterone raggiungono il picco prima dei livelli di PAI-1, possono essere parzialmente responsabili. Infatti, l'infusione continua di candesartan ha eliminato la variazione diurna dell'espressione del messaggio PAI-1 aortico nei ratti Wistar-Kyoto e spontaneamente ipertesi, mentre l'idralazina no.

L'uso di terapie per modulare i livelli plasmatici di PAI-1 nei soggetti umani ha avuto un successo variabile. È stato dimostrato che una dieta a basso contenuto di sale aumenta i livelli plasmatici di PAI-1 nei soggetti normotesi in modo correlato con i livelli plasmatici di aldosterone. Il trattamento due volte al giorno con quinapril (40 mg) ha abbassato i livelli plasmatici di PAI-1 durante il tempo di picco previsto. In un secondo studio su quinapril due volte al giorno confrontato con losartan due volte al giorno in soggetti normotesi, entrambi hanno avuto solo un effetto modesto sui livelli plasmatici di PAI-1. Un terzo studio ha contribuito a spiegare questa scoperta. In uno studio crossover, i soggetti ipertesi hanno ricevuto quotidianamente spironolattone o idroclorotiazide (HCTZ) in modo randomizzato. I livelli plasmatici di PAI-1 sono aumentati dopo il trattamento con HCTZ, ma non sono cambiati significativamente rispetto al basale con il trattamento con spironolattone. Il trattamento con spironolattone, tuttavia, ha portato a livelli di aldosterone significativamente più alti. La correlazione tra aldosterone plasmatico e PAI-1 osservata al basale e con il trattamento con HCTZ non è stata osservata nel braccio spironolattone, suggerendo che la relazione endogena tra aldosterone e PAI-1 può essere interrotta dall'antagonismo del recettore dei mineralcorticoidi.