Dobowa zmienność inhibitora aktywatora plazminogenu-1

Inhibitor aktywatora plazminogenu-1, członek nadrodziny inhibitorów proteazy serynowej (serpin), jest głównym inhibitorem tkankowego aktywatora plazminogenu i aktywatora plazminogenu typu urokinazy. Wykazano, że podwyższony poziom PAI-1 w osoczu, niezależny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, jest predyktorem nawracającego zawału mięśnia sercowego (MI). Ostre zmiany PAI-1 w osoczu po MI są predyktorem śmiertelności. Poziomy PAI-1 są podwyższone u osób z nadciśnieniem, insulinoopornością, hipertriglicerydemią, otyłością i konstelacją czynników ryzyka znanych jako zespół metaboliczny. PAI-1 jest syntetyzowany w wątrobie, śródbłonku naczyń, mięśniach gładkich naczyń i trzewnej tkance tłuszczowej. Wykazano, że wiele czynników reguluje PAI-1, w tym czynniki metaboliczne, takie jak insulina, glukoza, trójglicerydy; cytokiny zapalne, takie jak czynnik martwicy nowotworu-α, transformujący czynnik wzrostu-β, interleukina-1, a zwłaszcza składniki układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), mianowicie angiotensyna II i aldosteron.

PAI-1 ma również zmienność dobową, przy czym szczytowe stężenie w osoczu występuje między 8 a 9 rano, co może pomóc wyjaśnić, dlaczego częstość występowania ostrego zawału mięśnia sercowego jest najwyższa rano i dlaczego tromboliza jest najmniej skuteczna w tym czasie. Wykazano, że dobowa zmienność PAI-1 jest bezpośrednio regulowana przez centralne i obwodowe stymulatory okołodobowe in vitro i in vivo. Nasza grupa zaobserwowała, że ​​dobowa zmienność poziomów PAI-1 w osoczu jest stępiona i opóźniona u osób niewidomych, których mechanizmy dobowe działają swobodnie (nie są kontrolowane przez centralny rozrusznik serca) w porównaniu z osobami, których rytmy dobowe są porywane (kontrolowane przez centralny okołodobowy rozrusznik serca) (dane niepublikowane), co sugeruje, że dodatkowy system może modulować dobową zmienność PAI-1. Ponieważ aktywność reniny w osoczu (PRA) i poziomy aldosteronu osiągają szczyt wcześniej niż poziomy PAI-1, mogą być częściowo odpowiedzialne. Rzeczywiście, ciągła infuzja kandesartanu wyeliminowała dobową zmienność ekspresji komunikatu PAI-1 aorty u szczurów Wistar-Kyoto i samoistnie nadciśnieniowych, podczas gdy hydralazyna nie.

Zastosowanie terapii do modulowania poziomów PAI-1 w osoczu u ludzi spotkało się ze zmiennym powodzeniem. Wykazano, że dieta o niskiej zawartości soli zwiększa poziomy PAI-1 w osoczu u osób z prawidłowym ciśnieniem w sposób korelujący z poziomami aldosteronu w osoczu. Leczenie chinaprylem dwa razy dziennie (40 mg) obniżyło poziomy PAI-1 w osoczu w oczekiwanym czasie szczytowym. W drugim badaniu porównującym chinapryl dwa razy dziennie z losartanem dwa razy dziennie u osób z prawidłowym ciśnieniem oba miały jedynie niewielki wpływ na poziomy PAI-1 w osoczu. Trzecie badanie pomogło wyjaśnić to odkrycie. W badaniu naprzemiennym osoby z nadciśnieniem otrzymywały codziennie spironolakton lub hydrochlorotiazyd (HCTZ) w sposób losowy. Stężenia PAI-1 w osoczu wzrosły po leczeniu HCTZ, ale nie zmieniły się istotnie w stosunku do wartości wyjściowych po leczeniu spironolaktonem. Leczenie spironolaktonem skutkowało jednak znacznie wyższymi poziomami aldosteronu. Korelacji między aldosteronem w osoczu a PAI-1, którą obserwowano na początku leczenia i podczas leczenia HCTZ, nie obserwowano w ramieniu ze spironolaktonem, co sugeruje, że endogenna zależność między aldosteronem a PAI-1 może zostać zakłócona przez antagonizm receptora mineralokortykoidów.